Le clopidogrel est avec l’aspirine l’anti-agrégant plaquettaire le plus utilisé aujourd’hui. Le clopidogrel pour être actif doit être converti dans l’organisme en 2-oxo-clopidogrel sous l’action en particulier du cytochrome P450 2C19 ; le 2-oxo-clopidogrel est ensuite, par ouverture du cycle soufré, converti en métabolite actif.
L’efficacité du clopidogrel est reconnue mais certains malades semblent moins sensibles à son action. Une cause génétique à l’origine d’une moindre réponse au clopidogrel vient d’être décrite simultanément par 3 équipes: une équipe française et une équipe américaine qui ont publié dans le NEJM du 22 janvier 2009 « Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events » et « Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel » et une autre équipe française qui a publié dans le Lancet du 24 janvier 2009 « Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study« .
Les 3 études aboutissent à peu de choses près aux mêmes résultats, à savoir que le cytochrome P450 2C19 nécessaire à la conversion du clopidogrel en métabolite actif pour bloquer le récepteur de l’ADP des plaquettes est partiellement « déficient » chez 30 % de la population, cette déficience étant d’origine génétique. À posologie usuelle le clopidogrel est moins actif chez ce tiers de malades qui ont un risque d’accident cardiovaculaire, infarctus, décès, 3 à 4 plus élevé que les personnes ayant un CYP450 2C19 standard (lorsqu’elles sont traitées par clopidogrel).
Les auteurs des 3 articles analysés ont décrit des faits mais ne sont guère prolixes sur les conséquences pratiques à en tirer : faut-il identifier parmi les malades traités par clopidogrel les mauvais activateurs (transformant peu le clopidogrel en métabolite actif), quelle méthode utiliser pour les identifier, test génétique ou dosage du métabolite actif par LC-MS/MS ? En cas d’anomalie génétique une adaptation de la posologie du clopidogrel est-elle efficace? La mise en évidence de certaines faiblesses du clopidogrel n’est-elle pas une aubaine pour les médicaments qui visent à le remplacer tels que le prasugrel et plus tard le cangrelor et le ticagrelor ?
Remarque :
Le métabolisme du clopidogrel est en réalité très complexe, voir cet article, et nous n’avons pris en compte que l’essentiel pour le rendre accessible.
