En dépit de leur efficacité indiscutable et reconnue depuis plus de quarante ans, les mécanismes d’action des antituberculeux majeurs, comme l’isoniazide, sont encore très mal connus. Un des mécanismes possibles serait l’inhibition de la synthèse des acides mycoliques de la paroi des mycobactéries. Le mécanisme d’action de l’éthambutol et de la pyrazinamide reste aussi mal élucidé.
Isoniazide
L’hydrazide de l’acide isonicotinique ou isonicotinylhydrazine, souvent désigné par INH ou isoniazide, a été synthétisé en 1912 par deux chimistes autrichiens. Il est resté inutilisé jusqu’en 1951 car on ne connaissait pas ses propriétés antituberculeuses. A partir de 1945, divers travaux attirent l’attention sur l’activité antituberculeuse de l’acide et de l’amide nicotiniques. Pour synthétiser un dérivé de l’acide nicotinique, Fox et ses collaborateurs utilisent un intermédiaire, l’isonicotinylhydrazine. Cet intermédiaire avait, en fait, une activité antituberculeuse surprenante et une toxicité très faible. En 1951, il a été introduit en thérapeutique sous le nom de Rimifon Roche* et la tuberculose était vaincue au prix d’un traitement correctement appliqué..
L’isoniazide a une activité bactériostatique et bactéricide sur les mycobactéries, dont le bacille tuberculeux. Son mécanisme d’action reste mal connu. Lui-même ou un de ses métabolites inhiberait des enzymes codées par un gène appelé Inh A impliqué dans la synthèse des acides mycoliques.
Sur le plan pharmacocinétique, l’isoniazide est bien absorbé par voie digestive et diffuse dans les tissus, y compris le liquide céphalorachidien. Son excrétion est essentiellement urinaire. Il est métabolisé, notamment par acétylation, et on distingue parmi les malades des acétyleurs lents et des acétyleurs rapides. Pour obtenir des concentrations efficaces et non toxiques, il peut être nécessaire de réduire la posologie chez les premiers, et de l’augmenter chez les derniers.
Les effets indésirables de l’isoniazide sont des troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs épigastriques, possibilité d’hépatite, et des troubles neuropsychiatriques : hyperactivité, euphorie, neuropathies périphériques par carence en pyridoxine.
Il est utile de prescrire de la pyridoxine à faibles doses, de l’ordre de 5 à 10 mg par jour, pour prévenir ces neuropathies.
| Isoniazide + Rifampicine | RIFINAH* Cp |
Pyrazinamide
Le pyrazinamide est, comme l’isoniazide, un dérivé de la nicotinamide, actif sur les bacilles tuberculeux à localisation intracellulaire.
Il a une activité bactéricide vis-à-vis du bacille tuberculeux, mais les résistances se développent très rapidement s’il est administré seul.
Son mécanisme d’action n’est pas connu.
Ses effets indésirables sont les hépatites ainsi que l’apparition d’arthralgies et d’hyperuricémie.
Ethionamide
L’éthionamide est un antituberculeux qui a été beaucoup moins utilisé que l’isoniazide parce qu’il a de nombreux effets indésirables digestifs et neurologiques. Cependant en raison de développement de résistance aux antituberculeux les plus utilisés, il est parfois nécessaire de recourir à lui. L’éthioinamide n’est pas commercialisé en France.
Éthambutol
L’éthambutol exerce un effet bactériostatique sur Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii et avium. Il est efficace contre la plupart des germes résistants à l’isoniazide et à la streptomycine.
Les mycobactéries captent l’éthambutol lorsqu’elles sont en phase de croissance exponentielle et l’éthambutol inhibe l’incorporation de l’acide mycolique ou de l’arabinose dans la paroi bactérienne. Il est à remarquer que l’éthambutol est un dérivé de l’éthylène diamine, chélateur bien connu, et que l’éthambutol lui-même chélate des métaux comme le zinc.
Sa biodisponibilité par voie buccale est d’environ 80%.
Les effets indésirables particuliers à l’éthambutol sont la névrite optique avec diminution de l’acuité visuelle et difficulté pour distinguer le rouge du vert. La fréquence et la gravité de cette névrite augmentent avec la posologie et la durée du traitement. Par ailleurs, le traitement par éthambutol entraîne une augmentation de l’acide urique dans le sang par diminution de son élimination rénale.
En dépit de l’existence des précédents antibiotiques et de la rifampicine – mais, dans certains pays, ils sont souvent non disponibles ou mal utilisés et une résistance à leur action apparaît – la tuberculose reste une des premières causes de mortalité à travers le monde, sa diffusion se faisant essentiellement par voie respiratoire.
