Les médicaments et leurs métabolites s’éliminent essentiellement dans l’urine et la bile. L’élimination pulmonaire concerne les produits volatils.
L’insuffisance de l’élimination d’un médicament se traduit par un allongement de sa demi-vie et un risque d’accumulation pouvant entraîner des effets toxiques. Ceci est particulièrement vrai en cas d’insuffisance rénale.
Élimination rénale
Le rein qui reçoit à pression élevée environ 1400 ml/mn de sang, soit le quart du débit cardiaque, élimine les médicaments comme diverses autres substances de l’organisme. Du point de vue physiologique, le néphron, unité élémentaire du rein, agit par trois mécanismes différents : filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire. Il y a environ 1 million de néphrons par rein.
Filtration glomérulaire
Le glomérule se comporte comme un filtre non sélectif qui laisse passer toutes les substances dont le poids moléculaire est inférieur à environ 65 000. L’albumine dont le poids moléculaire est de 65 000 ne passe qu’en quantité infime, qualifiée de microalbuminurie.
Pour que la filtration se fasse, il faut que la pression sanguine soit suffisante pour permettre l’écoulement du filtrat et contrebalancer la pression oncotique exercée par les protéines plasmatiques, en particulier l’albumine.
Le volume filtré par minute est d’environ 140 ml, soit le dixième du débit sanguin rénal.
La composition du filtrat glomérulaire est, pour la plupart des constituants, identique à celle du plasma. Comme le poids moléculaire des médicaments est bien inférieur à 65 000, on devrait toujours trouver une concentration identique du médicament dans le filtrat et le plasma. Mais ceci n’est vrai que pour les médicaments dont le pourcentage de liaisons aux protéines plasmatiques est négligeable.
La concentration du médicament dans le filtrat qui est normalement dépourvu de protéines, est en réalité identique à la concentration de sa forme libre dans le plasma.
Le poids moléculaire des médicaments n’étant généralement pas le facteur limitant, leur filtration glomérulaire est essentiellement liée à leur degré de fixation aux protéines plasmatiques : plus ils sont liés, moins ils sont filtrés.
Sécrétion tubulaire
La sécrétion tubulaire consiste en un transport de substances du liquide péritubulaire vers la lumière tubulaire. Il faut rappeler que le liquide péritubulaire est constitué par du sang qui a déjà été filtré au niveau du glomérule où il s’est appauvri en diverses substances de faible poids moléculaire.
La sécrétion tubulaire qui s’effectue au niveau du tube proximal est un processus actif qui nécessite le fonctionnement cellulaire normal pour apporter l’énergie nécessaire.
Une caractéristique générale de cette sécrétion, bien mise en évidence avec les acides organiques comme l’acide para-aminohippurique, est d’être limitée par un transport maximum (Tm) : quand la concentration augmente, la sécrétion tubulaire augmente jusqu’à un seuil puis reste constante, contrairement à ce qui se passe pour la filtration qui est proportionnelle à la concentration plasmatique des substances non liées aux protéines.
Les molécules dont l’affinité pour le transporteur est grande, comme l’acide para-aminohippurique, sont éliminées du liquide péritubulaire en un seul passage. La sécrétion tubulaire des médicaments est, pour l’essentiel, indépendante de leur fixation aux protéines, lorsque celle-ci est réversible. Cette différence importante avec la filtration glomérulaire peut s’expliquer de la manière suivante : au niveau du glomérule, lorsque les concentrations des formes libres de part et d’autre de la membrane se sont égalisées, s’agissant d’un processus passif, la filtration s’arrête. Au niveau du tubule, au fur et à mesure que la forme libre du liquide péritubulaire est sécrétée, il y a dissociation du complexe médicament-protéine (réaction dans le sens 2) et élimination du médicament.
Ainsi la sécrétion tubulaire est globalement indépendante de la liaison du médicament aux protéines.
Lorsque deux ou plusieurs médicaments éliminés par le même processus sont présents simultanément dans l’organisme, ils entrent en compétition pour leur sécrétion tubulaire. C’est ainsi qu’on a pu retarder l’élimination de la pénicilline par l’administration de probénécide.
On peut distinguer deux types de sécrétion répondant aux caractéristiques que nous venons de voir :
- La sécrétion des acides organiques
- En plus de divers acides organiques endogènes et de l’acide para-aminohippurique qui est utilisé pour explorer le débit sanguin rénal, divers médicaments possédant une fonction acide sont sécrétés par le tube rénal sous forme anionique : la pénicilline, les b-lactamines, l’acide salicylique, l’indométhacine, le probénécide, les diurétiques thiazidiques, la plupart des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les diverses molécules conjuguées. Le phénomène de compétition entre deux molécules explique que la plupart des diurétiques thiazidiques tendent à élever le taux d’acide urique sanguin en freinant sa sécrétion tubulaire.
- La sécrétion des bases organiques
Réabsorption tubulaire
La réabsorption tubulaire consiste dans le passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang. Elle peut se faire selon deux mécanismes : l’un actif et l’autre passif. Mais certaines molécules ne sont pas réabsorbées, comme l’acide para-aminohippurique, le mannitol, l’insuline.
La réabsorption active concerne essentiellement les substances endogènes telles que le sodium, le potassium, l’acide urique, le glucose et les acides aminés, et quelques médicaments dont la structure est très proche de celle des acides aminés, par exemple l’a-méthyl-dopa. Cette réabsorption active qui nécessite un apport d’énergie s’effectue essentiellement au niveau du tubule proximal. Elle entraîne, pour conserver une iso-osmolarité entre le filtrat tubulaire et le liquide péritubulaire, une réabsorption passive de l’eau.
Du fait de cette réabsorption passive d’eau, un certain nombre de substances vont se trouver dans le liquide tubulaire à une concentration plus élevée que dans le liquide péritubulaire. Dès lors, la seule condition pour que ces substances soient réabsorbées passivement est qu’elles puissent traverser la membrane, c’est-à-dire qu’elles soient neutres et liposolubles.
Le caractère neutre, c’est-à-dire non ionisé, des acides et des bases dépend de leur pKa et du pH du milieu, d’où l’importance pour l’élimination de certains médicaments des modifications de pH de l’urine. Pour accélérer l’élimination urinaire des acides, il faut alcaliniser l’urine et l’acidifier pour les bases.
Ainsi, l’élimination urinaire du phénobarbital, acide de pKa = 7,2, est favorisée par l’alcalinisation de l’urine, par administration de bicarbonate par exemple. L’alcalini-sation du liquide tubulaire augmente le pourcentage de molécules ionisées non réabsorbables.
Au contraire, l’élimination urinaire de l’amphétamine, base de pKa = 5, est augmentée par l’acidification des urines, par administration de chlorure d’ammonium par exemple, ce qui augmente son pourcentage d’ionisation.
Comme le pH de l’urine est compris entre 4,5 et 8, on comprend que les molécules les plus sensibles aux modifications de pH seront celles dont le pKa est compris entre 5 et 7,5.
Les modifications du pH urinaire peuvent être utilisées au cours du traitement des intoxications dès lors que l’on connaît le toxique responsable et ses caractéristiques physico-chimiques.
Altération pathologique
L’élimination rénale d’un médicament, c’est-à-dire sa clairance rénale, est réduite au cours de l’insuffisance rénale et s’altère avec l’âge. La connaissance de la clairance plasmatique de la créatinine permet d’évaluer le degré d’insuffisance rénale et de réduire la posologie des médicaments à élimination rénale prédominante, comme les antibiotiques du groupe des aminosides.
Élimination digestive
Le tube digestif apparaît comme un lieu d’échanges où, bien entendu, les phénomènes d’absorption sont prédominants après administration orale, mais où les phénomènes de sécrétion sont loin d’être négligeables. En réalité, bien souvent l’absorption est suivie d’une sécrétion, elle-même suivie d’une réabsorption. Le cycle entéro-hépatique des sels biliaires et d’un certain nombre de médicaments n’est qu’un cas particulier du processus général.
La sécrétion des médicaments peut se faire tout au long du tube digestif : par la salive, le liquide gastrique, la bile, les sécrétions intestinales. Il ne s’agit pas nécessairement d’élimination, car les médicaments sécrétés peuvent être réabsorbés tout au long du tube digestif. L’élimination définitive dans les selles provient donc de la différence entre la sécrétion dans la lumière intestinale et la réabsorption. De plus, lors de son passage dans le tube digestif, le médicament peut subir des biotransformations sous l’effet des enzymes digestifs ou microbiens ou du fait de son instabilité en fonction du pH.
Pour étudier l’élimination digestive d’un médicament, il est nécessaire de l’administrer par voie parentérale car, après administration par voie orale, il est difficile de différencier ce qui a été excrété de ce qui n’a pas été absorbé.
Élimination salivaire
La sécrétion salivaire est loin d’être négligeable car elle peut atteindre un à deux litres par jour. Cette sécrétion, variable dans la journée, en fonction des repas notamment, est quasi inexistante pendant le sommeil.
L’élimination salivaire de diverses substances, telles que les dérivés mercuriels, est connue depuis longtemps et l’on admet d’une manière générale que la concentration salivaire des médicaments liposolubles est le reflet de leur concentration plasmatique sous forme libre. Mais certaines substances telles que l’iodure et la spiramycine, atteignent des concentrations salivaires supérieures à celles du plasma.
Le dosage des médicaments dans la salive, dont le principal intérêt est d’éviter les prises de sang, pourrait être utilisé en contrôle thérapeutique. Il existe une assez bonne corrélation statistique entre les taux sanguins et salivaires, mais avec des écarts individuels importants et variables. En pratique, le dosage des médicaments dans la salive n’est pas utilisé en contrôle thérapeutique.
Il faut rappeler que les médicaments à propriétés atropiniques inhibent la sécrétion salivaire et perturbent l’élimination des substances par cette voie.
Sécrétion gastrique
L’étude de la sécrétion gastrique de médicaments administrés par voie parentérale a été faite surtout chez l’animal. Ce sont les médicaments basiques tels que la quinine qui sont sécrétés dans le liquide gastrique. Par contre, les médicaments acides ne passent pratiquement pas, ce qui se comprend assez bien si l’on regarde les phénomènes de dissociations en fonction du pH.
Sécrétion biliaire
Les médicaments atteignent le foie par deux voies différentes :
- le système veineux et le réseau lymphatique après absorption digestive et, dans ce cas, la totalité du médicament absorbé passe par le foie avant d’être distribué dans l’ensemble de l’organisme.
- l’artère hépatique après administration parentérale. Dans ce cas, le médicament véhiculé par le sang est distribué à l’ensemble de l’organisme et seule une fraction de la quantité administrée passe d’emblée par le foie.
Le foie fixe les médicaments avec plus ou moins d’affinité et, après d’éventuelles biotransformations, peut les excréter dans la bile.
La capture des molécules par l’hépatocyte se fait avec une vitesse variable. Certaines molécules sont très rapidement fixées par le foie. C’est le cas de la brome-sulfone-phtaléine et la mesure de sa décroissance sanguine est un test d’évaluation du fonctionnement hépatique. Il en est de même des produits iodés de contraste utilisés dans l’exploration radiologique des voies biliaires.
Le foie est l’organe principal des biotransformations des médicaments dans l’organisme : les réactions de la phase I d’oxydation et les réactions de la phase II, c’est-à-dire les conjugaisons, jouent un rôle extrêmement important. Ces biotransformations produisent des molécules plus polaires et de poids moléculaire plus élevé, deux caractéristiques qui favorisent l’élimination biliaire.
La concentration des médicaments ou des métabolites dans la bile peut être supérieure, égale ou inférieure à celle du plasma.
Les médicaments dont la concentration est beaucoup plus élevée dans la bile que dans le plasma (choléphiles) sont sécrétés par des processus actifs avec une vitesse maximum de transport (Tm) et possibilité de compétition entre substances transportées. Il s’agit de substances dont le poids moléculaire est supérieur ou égal à 300 et qui possèdent, en outre, des groupes polaires. Parmi les médicaments sécrétés à une concentration élevée dans la bile, on peut citer certains antibiotiques : érythromycine, spiramycine, novobiocine, ampicilline, rifampicine, et d’autres substances telles que le chlorothiazide, le dipyridamole conjugué, les dérivés de l’ergot de seigle.
Un certain nombre de conséquences pratiques découlent de ces faits :
- Dans le traitement des infections biliaires, il faut recourir de préférence aux antibiotiques qui passent bien et sous forme intacte dans la bile, en tenant compte, en outre, de leur spectre d’activité.
- Les médicaments sécrétés activement peuvent entrer en compétition avec le transport actif de la bilirubine, ce qui explique l’apparition d’ictères «à bilirubine libre». Ils peuvent également entrer en compétition avec la brome-sulfone-phtaléine et perturber sa clairance.
- En cas d’insuffisance hépatique ou d’obstruction des voies biliaires, le risque d’accumulation de ces médica-ments est majoré.
Les médicaments dont le taux biliaire est voisin ou inférieur au taux plasmatique diffusent passivement dans la bile. Parmi les médicaments de cette catégorie, on peut citer les antibiotiques du groupe des aminosides: streptomycine et gentamycine.
Sécrétion intestinale
L’importance de la sécrétion intestinale elle-même, en dehors de la sécrétion biliaire ou pancréatique, a été bien mise en évidence pour les métaux, en particulier le zinc.
L’importance de la sécrétion intestinale dans l’élimination des médicaments est généralement faible mais mal connue.
Élimination pulmonaire
L’élimination pulmonaire (air expiré) ne concerne qu’un faible nombre de médicaments, mais pour lesquels elle peut représenter la principale voie d’élimination.
Il s’agit de produits volatils comme certains anesthésiques généraux, l’halothane, par exemple, dont 60% sont éliminés dans l’air expiré, et d’antiseptiques pulmonaires comme l’eucalyptol.
L’élimination de l’alcool par voie pulmonaire est mise à profit pour en déduire la concentration plasmatique correspondante (alcootest). L’air expiré constitue aussi une voie d’élimination des solvants volatils (éther, hexane, benzène, trichloréthylène, etc.) qui peuvent être à l’origine d’intoxications par absorption pulmonaire. L’absorption ou l’élimination dépendant des concentrations relatives de ces produits dans l’air expiré et le sang.
Autres voies d’élimination
Élimination lactée
L’excrétion des médicaments dans le lait ne constitue qu’une voie accessoire d’élimination pour la femme, mais peut constituer un danger pour le nouveau-né. Lorsqu’il est nécessaire de prescrire des médicaments à la mère, le problème est de savoir s’il convient ou non d’interrompre l’allaitement, soit d’une manière transitoire, soit d’une manière définitive.
En général, le pourcentage de la dose ingérée passant dans le lait en 24 heures est inférieur à 1%, sauf pour quelques produits comme l’iode 131 et le thiouracile où il peut atteindre 5%.
Les mécanismes de passage des médicaments dans le lait sont complexes : il existe des phénomènes de transport actifs et passifs subissant l’influence des variations de la composition du lait : teneur en lipides, différence de pH.
En dépit du faible passage des médicaments dans le lait, en partie d’ailleurs sous forme de métabolites inactifs, des accidents ont été observés chez le nouveau-né. Ces accidents dépendent, pour un médicament donné, des modalités d’administration du médicament à la mère (dose et durée), de l’âge du nourrisson (maturation des systèmes enzymatiques), de l’allaitement maternel exclusif ou mixte, etc. Lorsqu’on envisage un traitement de la mère avec un médicament qui pourrait être nocif pour l’enfant, mais pendant une courte durée, il est possible d’interrompre transitoirement l’allaitement maternel.
L’excrétion dans le lait de vache de divers médicaments utilisés en médecine vétérinaire ou de diverses substances comme les insecticides et les herbicides pose un problème important d’hygiène et de contrôle, mais sort quelque peu du cadre de la pharmacologie.
Élimination sudorale
On sait depuis bien longtemps que la sueur peut contenir des traces de substances telles que l’iode, le brome, l’éthanol, l’acide salicylique, des sulfamides et divers oligo-éléments. On ne dispose pas de données quantitatives précises mais l’élimination sudorale paraît accessoire par rapport à l’élimination rénale, hépatique et pulmonaire.
Élimination par diverses sécrétions
On peut trouver des médicaments, au moins à l’état de traces, dans pratiquement toutes les sécrétions, qu’elles soient lacrymales, nasales, bronchiques ou génitales. Ces voies sont sans nul doute très accessoires pour l’élimination des médicaments mais peuvent présenter une importance thérapeutique, notamment dans le traitement des infections d’origine microbienne ou parasitaire. Mais peu d’études rigoureuses ont été effectuées dans ce domaine.
Méthodes artificielles d’élimination
Le recours aux méthodes artificielles d’élimination est utilisé en cas d’intoxication par des médicaments ou des substances qui mettent en danger la vie du malade. On cherche alors à les éliminer au plus vite.
Élimination digestive provoquée
L’élimination digestive peut être augmentée par différents procédés :
- Le lavage gastrique utilisé d’une manière extrêmement fréquente car on peut retirer par lavage gastrique une quantité non négligeable de toxique, même plusieurs heures après la prise.
- La diarrhée provoquée, ou lavement, qui est à mettre en uvre lorsque le toxique est présent en grande quantité dans l’intestin, comme au cours des intoxications par le bismuth.
- L’administration de charbon activé connu depuis longtemps pour sa capacité à adsorber un grand nombre de molécules, notamment de médicaments. Il est utilisé, en administration orale ou par sonde gastrique, pour réduire l’absorption digestive et la biodisponibilité de produits toxiques ou de médicaments pris en excès par voie buccale. La préparation de charbon activé CARBOMIX* atteint une surface d’adsorption de 2000 m2 par gramme. Le charbon activé doit être administré le plus tôt possible après ingestion du toxique présumé.
Cette élimination digestive porte essentiellement sur le médicament non encore absorbé, mais une partie du médicament éliminé peut provenir d’une sécrétion.
Élimination rénale accélérée
Pour accélérer l’élimination rénale de substances indésirables, on dispose essentiellement de deux possibilités : la modification du pH de l’urine (alcalinisation pour favoriser l’élimination des acides et acidification pour les bases) et la diurèse osmotique par la perfusion de solutions hyperosmolaires (mannitol par exemple). Ces deux procédés peuvent être associés pour obtenir une diurèse osmotique alcalinisante (bicarbonate de sodium par exemple) ou acidifiante (chlorure d’ammonium par exemple).
Le maintien d’une diurèse élevée au cours des traitements par des médicaments qui s’éliminent essentiellement par le rein et peuvent le léser, tels que le méthotrexate et le cisplatine, prévient leur accumulation et leur toxicité rénales.
Élimination artificielle
La dialyse péritonéale, l’hémodialyse et parfois l’exsanguino-transfusion sont utilisées pour compenser l’insuffisance rénale.
