Au terme de l’étude chez l’animal, on décidera si la molécule étudiée mérite d’être essayée chez l’homme ou doit être abandonnée. L’analyse complète des résultats permet d’évaluer le rapport efficacité/toxicité. La mise en route des essais chez l’homme dépendra de ce rapport et de sa comparaison avec ceux de produits de même type, éventuellement déjà commercialisés. Ce dossier expérimental constitue le prérequis à un éventuel essai du produit chez l’homme.
La pharmacologie clinique évalue les propriétés des médicaments (efficacité, tolérance, pharmacocinétique…) très souvent chez l’homme sain et toujours chez le malade.
Cette évaluation s’effectue par des essais dont les protocoles doivent répondre à une rigueur suffisante pour aboutir au but fixé sans nuire à l’état de santé des volontaires sains ou des malades qui y participent, et être conformes à l’éthique.
Les essais ne peuvent être entrepris qu’avec l’accord du Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale ou CCPPRB mis en place par la loi Huriet en 1988.
La personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale est dénommée promoteur. Le promoteur, qui est le plus souvent une compagnie pharmaceutique, doit prendre une assurance couvrant sa responsabilité civile. La ou les personnes qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche sont dénommées investigateurs. Lorsque le promoteur d’une recherche confie sa réalisation à plusieurs investigateurs, il désigne parmi eux un investigateur coordinateur.
Le consentement éclairé, donné par écrit, des volontaires qui participent à l’étude nécessite qu’ils soient bien informés du déroulement de l’étude et des risques éventuels qu’elle comporte. Les études doivent être menées selon une méthodologie rigoureuse en tenant compte des indications données dans le guide « Bonnes pratiques cliniques » publié par le Ministère de la Santé.
Phase I : Tolérance ou innocuité
C’est la première administration du produit étudié à l’homme. Elle se fait sur un nombre restreint de volontaires sains en augmentant progressivement, par paliers, la dose administrée pour déterminer celles qui sont tolérées sans effet indésirable. La dose initialement essayée est déterminée en fonction des résultats de l’expérimentation animale, en prenant un facteur de sécurité suffisant pour éviter tout risque grave.
Il n’est cependant pas licite d’administrer certains médicaments ayant une toxicité importante bien connue, tels que les anticancéreux actuels, à des volontaires sains et ils sont testés d’emblée chez des malades.
Des prélèvements sanguins et urinaires peuvent être faits durant cette phase I pour obtenir les premières données pharmacocinétiques.
Phase II : Efficacité
Elle s’effectue chez des malades, en général en nombre restreint, présentant une maladie bien caractérisée et susceptible d’être améliorée par le médicament étudié. Le but de cette phase est de vérifier l’activité thérapeutique ou l’efficacité prévisible d’après les données de l’expérimentation animale, et de déterminer la posologie efficace.
Cette étude peut se faire comparativement à un placebo ou à un médicament de référence déjà commercialisé, par exemple l’efficacité d’un antalgique nouveau pourra être comparée à celle du paracétamol.
Phase III : Expertises cliniques
Les expertises cliniques s’effectuent sur un grand nombre de malades pendant un temps relativement long, une à plusieurs années.
Le but de cette phase est de préciser :
- l’efficacité thérapeutique d’un produit, à des posologies déterminées, comparativement à celle d’un placebo ou à celle d’un médicament de référence.
- l’importance des effets indésirables les plus fréquents.
Il est généralement nécessaire de recourir à des études multicentriques pour trouver un nombre suffisant de malades souffrant de la maladie que l’on souhaite traiter.
Autorisation de mise sur le marché (AMM)
Lorsque le laboratoire pharmaceutique qui a développé un nouveau produit estime avoir recueilli suffisamment d’arguments en faveur de sa commercialisation, il dépose à l’Agence du Médicament, désormais appelée Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, AFSSAPS, émanation du Ministère de la Santé, un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché ou AMM. Ce dossier comprend l’ensemble des résultats des investigations entreprises. Il existe dans chaque pays et à l’échelle européenne un organisme habilité à autoriser la mise sur le marché des médicaments. L’organisme de ce type le plus connu est la FDA (Food and Drug Administration) aux USA.
L’organisme habilité peut refuser ou accepter cette autorisation de mise sur le marché. En cas d’acceptation, la molécule active qui, en plus de sa dénomination chimique généralement trop complexe pour être retenue, a une dénomination commune internationale, ou DCI, reçoit une dénomination commerciale sous laquelle elle sera vendue en pharmacie. Ainsi à la dénomination commerciale LARGACTIL* correspond la DCI chlorpromazine et la dénomination chimique 3-chloro-10-[(3-diméthyl-ami-no)-propyl]-phénothiazine. La dénomination commune internationale d’un médicament qui se rattache à une classe de médicaments déjà connue comporte en général un suffixe évocateur : ainsi les DCI des inhibiteurs de la pompe à protons se terminent par « prazole », celle des b-bloquants par « olol », les dérivés de l’héparine par « parine », les antiprotéases par « navir » etc.
En outre, l’Agence du Médicament classe le nouveau médicament, soit hors liste, en vente libre dans les pharmacies, soit sur la liste I ou la liste II ou celle des stupéfiants. Elle établit en outre le prix, le remboursement éventuel et le pourcentage de remboursement du médicament par la Sécurité Sociale.
Pour chaque nouveau médicament, un texte appelé « Résumé des Caractéristiques du Produit ou RCP » est retenu. Ce texte mentionne la composition, les propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques, les indications, les contre-indications, les mises en garde éventuelles, les effets indésirables et le mode d’emploi. Le prix et le tarif du remboursement éventuel par la Sécurité Sociale peuvent y ëtre joints.
Les conditions de conservation du médicament, notamment la date de péremption, c’est-à-dire la date au delà de laquelle il ne doit plus être utilisé, sont précisées et sont portées sur le conditionnement, c’est-à-dire la boîte d’emballage.
En France, la plupart des médicaments qui ont obtenu une AMM sont vendus à un prix négocié entre les laboratoires pharmaceutiques et l’Agence du Médicament et sont remboursés par la Sécurité Sociale au taux de 35 ou 65%.
Certains médicaments obtiennent une AMM sans remboursement par la Sécurité Sociale. Dans ce cas, leur prix de vente est libre.
À ces conditions générales d’introduction d’un nouveau médicament, il faut ajouter d’autres particularités : la co-commercialisation, le générique et l’autorisation temporaire d’utilisation, ATU.
- La commercialisation du même principe actif par deux laboratoires pharmaceutiques, généralement sous deux noms commerciaux différents, est appelée co-commercialisation.
- On désigne sous le nom de générique une spécialité pharmaceutique contenant un principe actif déjà commercialisé mais dont la protection par les brevets a expiré. Le délai de protection est de 20 ans, voire 25 ans, après la date du dépôt du brevet de la molécule concernée et non la date de sa première commercialisation comme médicament. Après expiration de la protection, un laboratoire pharmaceutique, même s’il n’a pas participé à l’étude du principe actif, peut obtenir l’autorisation de le commercialiser, moyennant l’établissement d’un dossier relativement simple, comportant cependant une étude de biodisponibilité montrant que le nouveau générique est conforme au produit de référence déjà commercialisé. Pour les médicaments ayant une zone de concentration thérapeutique étroite, il faut être particulièrement attentif à ce que ce critère soit respecté. Le prix du générique est légèrement ou parfois nettement inférieur à celui du produit commercial de référence. Les génériques tendent à réduire les prix des médicaments. Pourtant, s’ils ne sont pas commercialisés sous la dénomination commune internationale du produit actif suivie du nom du laboratoire qui les commercialise mais sous un nom de spécialité laissant supposer qu’il s’agit d’un principe nouveau, ils créent la confusion dans l’esprit des médecins et découragent ceux qui seraient tentés de clarifier leur connaissance des médicaments.
- Lorsqu’un laboratoire pharmaceutique introduit sur le marché un « nouveau » médicament, il édite à l’intention des médecins une ou plusieurs brochures rappelant ses principales caractéristiques. Il est regrettable qu’il n’indique pas dans ses brochures, généralement bien illustrées, l’historique du développement de son « nouveau » médicament :
- Une autorisation temporaire d’utilisation ou ATU peut être accordée, selon une procédure plus simple et plus rapide que celle de l’AMM, pour des médicaments destinés au traitement d’affections graves ou rares et dont l’efficacité est apparue suffisante pour qu’ils soient mis rapidement à la disposition des malades. On distingue deux types d’ATU : les ATU nominatives accordées au cas par cas pour un malade donné et les ATU de cohorte accordées à des groupes de malades souffrant d’une maladie particulière.
- Par ailleurs, les médicaments destinés à une utilisation très restreinte, par exemple le traitement d’une maladie rare, sont appelés médicaments orphelins (orphan drug en anglais)
Phase IV ou post AMM.
Le médicament qui a reçu son AMM, peut être commercialisé par l’industrie pharmaceutique, prescrit par les médecins et délivré par les pharmaciens. La surveillance post-AMM, ou phase IV, est nécessaire pour mieux cerner l’efficacité thérapeutique et la tolérance du médicament dans les conditions habituelles d’utilisation chez des malades différents par leur âge, leurs diverses maladies et les divers autres médicaments qu’ils reçoivent simultanément. Certains effets indésirables rares ne sont décelés que pendant cette phase ou seulement après quelques années d’utilisation à large échelle.
