L’espace qui entoure les cellules, appelé espace extracellulaire, contient un ensemble de macromolécules, polysaccharides ou glycosaminoglycanes, protéines fibreuses, sels et eau, que l’on désigne sous le nom de matrice extracellulaire. Les glycosaminoglycanes portent des charges négatives notamment sur les groupes sulfate et sont l’acide hyaluronique, la chondroïtine sulfate, le dermatan sulfate, l’héparan, l’héparine et la kératine Les principales protéines de structure sont le collagène et l’élastine et les protéines d’adhésion, fibronectine et laminine. Selon sa composition la matrice extracellulaire peut prendre divers aspects, liquide comme le liquide interstitiel ou le liquide synovial riches en polysaccharides, gélatineux comme les tendons riches en protéines fibreuses, solides comme l’os riche en phosphate de calcium. La membrane basale qui sépare le tissu épithélial du tissu conjonctif constitue un type de matrice extracellulaire.
Les constituants de la matrice extracellulaire sont synthétisés et sécrétés par les cellules comme les fibroblastes et les chondroblastes et décomposés par des enzymes appelés MMP (matrix metalloproteinases).
Ces métalloprotéinases sont ainsi appelées car ce sont des enzymes à zinc ayant une activité endopeptidasique, c’est-à-dire qu’elles hydrolysent les protéines. Auparavant désignées sous les termes de matrilysine, collagénases, stromélysines, gélatinases, elles sont actuellement désignées par MMP suivi d’un chiffre, ainsi la stromélysine est le MMP-7. La majorité des métalloprotéinases sont sécrétées par les cellules dans l’espace extracellulaire et sont désignées seulement par MMP. Certaines, tout en ayant une activité extracellulaire, restent incluses dans la membrane plasmique et sont appelées MT-MMP (membrane type-matrix metalloproteinases). Toutes sont synthétisées sous forme de pro-enzymes ou pro-MMP inactives et sont activées par hydrolyses post-traductionnelles soit à l’intérieur de la cellule par exemple sous l’influence de la furine soit à l’extérieur par exemple sous l’action de la plasmine.
La plupart des MMP ne sont pas exprimées d’une manière constitutive par les cellules normales mais seulement après induction par des cytokines et des facteurs de croissance lors de cicatrisation ou d’inflammation.
De plus leur activité est inhibée par des antagonistes endogènes appelés TIMP (tissue inhibitor of metalloproteinases) et par d’autres protéines comme l’a2-macroglobuline. Les TIMP sont des glycoprotéines sécrétées par les cellules dans l’espace extracellulaire où elles neutralisent les pro-MMP et les MMP.
La matrice extracellulaire joue un rôle essentiel dans la constitution, le maintien et le remodelage de l’architecture tissulaire. Les MMP interviennent dans de nombreux processus physiologiques : embryogenèse, menstruation, ovulation, implantation du blastocyste, cicatrisation, angiogenèse, migration cellulaire, morphogenèse. En pathologie les MMP facilitent l’extension tumorale notamment par altération de la membrane basale des tissus épithéliaux, la dissémination métastatique, l’angiogenèse tumorale, l’altération du tissu conjonctif normal.
Sur le plan pharmacologique, de nombreux inhibiteurs des MMP et des MT-MMP ont été développés et une dizaine sont en cours d’essais cliniques, notamment en cancérologie et dans les maladies démyélinisantes. Les produits les plus étudiés sont le marimastat et le batimastat.
Les plaques séniles, observées en quantité anormalement élevée dans le cerveau des malades atteints de la maladie d’Alzheimer, peuvent être considérées comme une altération de la matrice extracellulaire. Elles sont formées de peptides d’une quarantaine d’acides aminés qui constituent la substance amyloïde, terme utilisé parce que leur coloration rappelait celle de l’amidon. Ces peptides résultent du clivage d’une protéine appelée APP (amyloid precursor protein) par deux enzymes, une ß-sécrétase et une g-sécrétase. L’APP est une protéine transmembranaire ayant une partie intracytoplasmique et une partie extramembranaire. La ß-sécrétase, également appelée BACE (beta-site APP cleaving enzyme) est une aspartyl protéase qui détache l’extrémité extracellulaire de l’APP; la partie restante de l’APP est ensuite coupée par la g-sécrétase, libérant à l’extérieur de la cellule les peptides amyloïdes, assemblés en feuillets de type ß. Pour tenter d’inhiber la progression de la maladie, on essaie actuellement des inhibiteurs de la ß-sécrétase ou BACE et des polypeptides susceptibles d’empêcher l’empilement des feuillets ß.
- La chondroïtine sulfate, principal composant des cartilages, est un polysaccharide de poids moléculaire de 10 000 à 50 000, formé d’unités de N-acétylglucosamine sulfate et d’acide glucuronique. Elle est obtenue par extraction à partir de trachées de buf. Elle est commercialisée en France depuis de nombreuses années comme anti-arthrosique d’action lente, c’est-à-dire à effet retardé. Elle paraît avoir un effet bénéfique modeste mais réel dans la gonarthrose et la coxarthrose. Son mécanisme d’action est complexe et son métabolisme reste à préciser. Elle connaît actuellement une certaine vogue aux USA comme supplément diététique.
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