Substance P
La substance P est classée parmi les tachykinines appelées encore neurokinines qui sont des peptides se terminant par la séquence glycine-leucine-méthionine-NH2. Formée de onze acides aminés, la substance P est largement distribuée dans l’organisme, notamment au niveau du système nerveux central. Les concentrations les plus élevées sont trouvées dans le Locus niger, l’hypotholamus, la glande pinéale.
La substance P, qui agit sur des récepteurs appelés NK, pour neurokinine, en particulier NK1,et à un moindre degré NK2 et NK3, a divers effets :
- Elle entraîne une vasodilatation : en injection intraveineuse, la substance P entraîne une vasodilatation très importante, et après injection intradermique, elle provoque une rougeur et une douleur ressemblant à celle que donne l’histamine. A l’inverse, lorsque la substance P est administrée chez l’animal au niveau des ventricules cérébraux, elle provoque une hypertension artérielle.
- Elle modifie certaines sécrétions : augmentation de la sécrétion salivaire, diminution de la sécrétion d’insuline, diminution de la cholérèse, augmentation de la libération d’histamine.
- Les relations entre la substance P et la douleur sont complexes et on trouve dans la littérature des données contradictoires à son sujet. La substance P assurerait, au niveau de la moelle, la transmission des influx nociceptifs. La morphine agirait en diminuant la libération de substance P.
- La substance P pourrait être impliquée dans certains troubles mentaux comme les états dépressifs.
- La substance P, lorsqu’elle est injectée, entraîne des nausées et des vomissements.
Antagonistes de la substance P
Les antagonistes sélectifs des récepteurs NK1 de la substance P ont un effet antiémétique. L’aprépitant est la première molécule de ce groupe à être commercialisée dans l’indication prévention des nausées et des vomissements provoqués par une chimiothérapie émétisante. Il n’est pas utilisé seul mais en complément d’un traitement antiémétique standard reposant sur l’association d’un corticoïde (dexaméthasone) et d’un antagoniste 5-HT3 appelé sétron (ondansétron).
L’aprépitant s’administre par voie buccale, il est commercialisé sous forme de gélules à 80 et 125 mg.
Il est métabolisé principalement par les cytochromes CYP3A4 qu’il inhibe partiellement, ce qui peut entraîner des interactions médicamenteuses qu’il est nécessaire de prendre en compte.
Les récepteurs NK2 sont activés surtout par la neurokinine A. Les antagonistes de ces récepteurs NK2 comme le sarédutant pourraient avoir un effet antidépresseur.
Autres : neurotensine et nociceptine
La neurotensine est un polypeptide de 13 acides aminés, dérivant d’un précurseur d’environ 170 acides aminés, la neurotensine est présente dans le cerveau et le tube digestif. Elle agit sur des récepteurs appelés NT1, NT2 et NT3.
Au niveau du système nerveux central elle participe à la régulation de la transmission dopaminergique. Elle a des effets nombreux et variés, tels que l’hypothermie, l’analgésie, la diminution de la motilité. Il a été suggéré que la neurotensine aurait un effet ressemblant à celui des neuroleptiques. La neurotensine pourrait aussi avoir des effets à long terme en agissant au niveau du noyau du neurone après endocytose et transport rétrograde à partir de l’extrémité de l’axone.
La nociceptine, appelée auparavant orphanine FQ, est une protèine de 17 acides aminés, provenant de l’hydrolyse de la prépronociceptine, ayant des similarités avec la dynorphine A. Elle agit sur des récepteurs appelés ORL-1 (opioid receptor like-1). Elle a de nombreux effets, difficiles à systématiser. Elle module la perception douloureuse, la réduisant ou l’augmentant selon les conditions expérimentales.
Il n’y a pas de médicament agissant spécifiquement sur la neurotensine ou la nociceptine et leurs récepteurs.
Remarque, toxicologie
La salvinorine A, est une substance que l’on trouve dans les feuilles de la plante Salvia divinorum ou sauge des devins, connue depuis longtemps au Mexique pour ses effets hallucinogènes.
Ces feuilles mâchées (absorption perlinguale) ou fumées produisent des effets hallucinogènes d’apparition rapide et de courte durée, moins d’1 heure, sauf en cas de prise d’une très grande quantité.
Le mécanisme par lequel la salvinorine A produit ses effets se précise : le seul récepteur connu sur lequel elle agit comme agoniste est le récepteur kappa des opioïdes, appelé KOR pour kappa opioid receptor.
La structure chimique de la salvinorine A est très particulière par rapport à celle des autres hallucinogènes. Nous l’indiquons ici.
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