La thymidylate synthase est l’enzyme responsable de la transformation par méthylation de la déoxyuridine monophosphate, dUMP, en thymidine monophosphate qui est un déoxyribose appelé soit TMP, soit dTMP, qui est ensuite phosphorylé en thymidine triphosphate, TTP, laquelle est incorporée dans le DNA. C’est une enzyme à deux substrats qui forme avec le dUMP et le méthylène tétrahydrofolate un complexe ternaire où le méthylène tétrahydrofolate cède un groupe méthyl au dUMP.
5-fluoro-uracile
Le 5-fluoro-uracile, après sa transformation en 5-fluorodéoxyuridine 5′-monophosphate, 5-FdUMP, qui, en se comportant comme un analogue du dUMP, inhibe la thymidylate synthase. Il a d’autres mécanismes d’action et est étudié plus loin dans ce chapitre.
Raltitrexed
Le raltitrexed est un inhibiteur de la thymidylate synthase elle-même. C’est un analogue structural du méthylène tétrahydrofolate avec lequel il entre en compétition au niveau de la thymidylate synthase et l’inhibe.
Le raltitrexed pénètre dans la cellule en empruntant le transporteur physiologique des folates réduits. Dans la cellule, il fixe, sous l’influence de la folyl-polyglutamate synthétase, une ou plusieurs molécules d’acide glutamique. Ainsi conjugué à l’acide glutamique, il persiste longtemps dans la cellule, ce qui explique la possibilité de l’administrer d’une manière discontinue.
Il est utilisé dans le traitement du cancer colorectal métastatique en perfusion intraveineuse, une fois toutes les trois semaines Sa posologie doit être réduite en cas d’insuffisance rénale.
Le raltitrexed est contre-indiqué chez la femme en cas de grossesse et chez l’homme en cas de perspective de conception durant le traitement et 6 mois après. Il donne des effets indésirables surtout gastro-intestinaux et sanguins pouvant toucher les lignées leucocytaires, plaquettaires et érythrocytaires.
Pemetrexed
Le pemetrexed est un anti-folique qui inhibe la thymidylate synthase mais aussi la dihydrofolate réductase et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase. Il est indiquée dans le traitement du mésothéliome pleural malin non résécable et le cancer bronchique non à petites cellules ayant déjà été traité par chimiothérapie.
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