Les analogues des bases pyrimidiques utilisés comme antinéoplasiques sont le 5-fluoro-uracile, la cytarabine et la gemcitabine. Les analogues des bases puriques à propriétés antinéoplasiques et immunosuppressives sont la 6-mercaptopurine, l’azathioprine, la pentostatine et la cladribine.
Mercaptopurine et azathioprine
La mercaptopurine et l’azathioprine sont des analogues structuraux des bases puriques, une partie de l’azathioprine administrée se transformant en mercaptopurine.
La mercaptopurine est métabolisée selon trois voies :
- par hydroxylation sous l’influence de la xanthine oxydase
- par addition d’un groupe phosphoribosyl pour donner la mercaptopurine-phosphoriboside appelée aussi 6-thioinosine monophosphate, grâce à l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase, HGPRT. La 6-thioinosine monophosphate sera secondairement phosphorylée en dérivé diphosphate et triphosphate. Dans les conditions physiologiques la HGPRT participe à la synthèse des ribonucléotides puriques.
- par méthylation sous l’influence de la thiopurine méthyltransférase, TPMT, dont l’activité diffère selon les individus allant d’une activité faible à très élevée. Il s’agit d’une voie d’inactivation et lorsque son activité est réduite l’efficacité et la toxicité de la 6-mercaptopurine sont augmentées.
L’azathioprine est transformée dans l’organisme : d’une part en présence de glutathion en 6-mercaptopurine et en dérivés nitroimidazolés à l’origine de réactions radicalaires altérant le DNA, d’autre part, en 8-OH-azathioprine sous l’influence de la xanthine oxydase. L’azathioprine se différencie de la 6-mercaptopurine par la formation de dérivés nitro-imidazolés et une consommation importante de glutathion, peut-être à l’origine de son effet immunosuppresseur.
La 6-mercaptopurine et ses métabolites ont des effets complexes:
- Inhibition de la synthèse du DNA et du RNA
- Cette inhibition provient de la compétition avec les bases puriques endogènes et de la rétro-inhibition des enzymes responsables de la synthèse des noyaux puriques qui sont la PRPP amidotransférase (première étape de la synthèse de novo des bases puriques), l’hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase, HGPRT, avec diminution de la formation de GMP (acide guanylique) et l’inosinate déhydrogénase qui transforme l’acide inosinique en acide xanthylique.
- Synthèse de DNA et de RNA anormaux par remplacement des nucléotides physiologiques par des nucléotides dérivés de la 6-mercaptopurine.
La mercaptopurine et l’azathioprine ont, du fait de leur mécanisme d’action, des effets indésirables importants, notamment de type hématologique et digestif.
Les indications de la 6-mercaptopurine sont les leucémies lymphoblastiques et les leucémies myéloblastiques.
Les indications de l’azathioprine sont, en raison de son effet immunosuppresseur, la prévention du rejet d’organes transplantés et le traitement des formes sévères de maladies auto-immunes où elle est le plus souvent associée à un corticoïde.
Fludarabine
La fludarabine est le dérivé de la vidarabine ou ara-A (utilisée comme antiviral), fluoré sur la position 2 du noyau adénine ou 2-F-ara-A rendu soluble par addition d’un groupe phosphate et dénommé 2-F-ara-AMP.
Administrée par voie intraveineuse, la fludarabine est déphosphorylé dans le plasma en 2-F-ara-A inactif qui pénètre par transport actif dans les cellules où il est phosphorylé par des kinases en métabolite triphosphaté, 2-F-ara-ATP, lequel inhibe diverses enzymes, ce qui conduit à l’arrêt de la synthèse de DNA et de RNA normaux. La fludarabine est utilisée dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques à cellules B.
Les principaux effets indésirables de la fludarabine sont hématologiques : thrombopénie, neutropénie et anémie.
Thioguanine
La thioguanine est un analogue soufré de la guanine. Elle est métabolisée en acide thioguanylique, lequel est ensuite phosphorylé. Elle perturbe la biosynthèse de DNA en plusieurs points. La thioguanine est indiquée dans le traitement d’entretien des leucémies myéloïdes.
Pentostatine
La pentostatine ou déoxycoformycine peut être considérée comme un analogue structural des bases puriques.
Les mécanismes d’action de la pentostatine sont complexes.
- Elle est métabolisée en dérivés triphosphates qui s’incorporent dans le DNA, l’altèrent et inhibent sa transcription.
- Elle inhibe l’adénosine déaminase, ce qui empêche la transformation de l’adénosine en inosine. Cette inhibition explique l’importance de son effet immunosuppresseur.
- L’augmentation de l’adénosine, liée à l’inhibition de l’adénosine déaminase, entraîne une rétro-inhibition de la S-adénosyl-homocystéine hydrolase et la S-adénosyl-homocystéine s’accumule à son tour, perturbant les méthylations.
La pentostatine est utilisée dans le traitement des leucémies à tricholeucocytes et du mycosis fongoïde.
La pentostatine a des effets indésirables nombreux et graves et ne peut être utilisée que par les services d’hématologie.
Cladribine
La cladribine ou chlorodéoxyadénosine a des propriétés pharmacologiques proches de celles de la pentostatine. Elle est indiquée dans le traitement des leucémies à tricholeucocytes et a des effets indésirables de même type que la pentostatine.
Nélarabine
La nélarabine est un analogue nucléosidique indiqué dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques à cellules T et des lymphomes à cellules T.
Elle s’administre en perfusion intraveineuse. Elle a une toxicité neurologique importante.
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Nélarabine |
ATRIANCE*, sol pour perfusion |
Clofarabine
La clofarabine est un analogue nucléosidique de l’adénosine utilisée dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute ou réfractaires aux autres traitements.
Elle agit en s’incorporant dans le métabolisme sous forme de métabolite triphosphaté.
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Clofarabine |
EVOLTRA*, inj perfusion |
- On utilise dans le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques, un médicament particulier, l’asparaginase (KIDROLASE*) qui détruit l’asparagine, acide aminé indispensable aux cellules leucémiques qui ne la synthétisent pas. Le mode d’action de l’asparaginase est donc différent de celui des antinéoplasiques étudiés dans ce chapitre.
