Les médicaments inhibant la sécrétion d’IL-2 sont la ciclosporine et le tacrolimus, tous deux pénétrant dans le cytoplasme des lymphocytes de type CD4+ où ils inhibent la transduction du signal conduisant à la synthèse d’IL-2.
Ciclosporine
La ciclosporine, qui s’écrit aussi cyclosporine, est un médicament majeur, découvert et utilisé en thérapeutique avant que l’on ne connaisse son mécanisme d’action au niveau moléculaire.
Elle a été sélectionnée parce qu’elle inhibait le rejet de greffe chez l’animal. Par la suite elle s’est montrée efficace en thérapeutique dans la même indication.
Le mécanisme d’action de la ciclosporine retenu actuellement est l’inhibition de la synthèse de certaines cytokines, en particulier celle de l’IL-2 par les lymphocytes T Helper. Cette inhibition s’opère selon les mécanismes suivants :
- La ciclosporine pénètre dans le cytoplasme des lymphocytes T Helper où elle se lie à une immunophiline, la cyclophiline, qui est une enzyme, la peptidyl-prolyl-cis-trans-isoménase ou rotamase.
- Le complexe cyclophiline-ciclosporine se lie à la calcineurine et inhibe son activité phosphatasique, ce qui conduit à l’accumulation de phosphoprotéines parmi lesquelles le NF-AT (nuclear factor of activated T cell) sous forme phosphorylée qui ne pénètre pas dans le noyau et n’induit pas la synthèse d’IL-2.
La ciclosporine inhibe, outre la synthèse d’IL-2, celle d’IL-3 et d’IL-4, du GMCSF et du TNF, cytokines intervenant notamment dans le rejet de greffes.
Un autre mécanisme d’action a été proposé : la ciclosporine augmenterait la synthèse de TGF-ß qui a des propriétés immunosuppressives.
Sur le plan pharmacocinétique, la ciclosporine est métabolisée dans l’organisme par le cytochrome P-450 en plusieurs métabolites oxygénés dont certains possèdent une activité pharmacologique. Son métabolisme peut être modifié, soit accéléré, soit ralenti, par d’autres médicaments :
- accéléré par les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, qui diminuent sa concentration plasmatique
- ralenti par les inhibiteurs du cytochrome P-450 comme l’érythromycine et le kétoconazole qui entraînent une élévation de sa concentration plasmatique.
La ciclosporine dont la prescription doit être initiée à l’hôpital a plusieurs indications :
- La transplantation d’organe et la greffe de moelle osseuse où elle est utilisée dans la prévention du rejet du greffon et le traitement du rejet lorsqu’il survient
- En néphrologie, le traitement de deuxième intention des syndromes néphrotiques avec lésions glomérulaires
- En dermatologie, les formes étendues et graves du psoriasis résistant aux autres traitements et de la dermatite atopique de l’adulte
- En rhumatologie, le traitement des formes très actives et graves de la polyarthrite rhumatoïde, en cas d’inefficacité des autres traitements
- En ophtalmologie, le traitement de certaines uvéites
- En hématologie, le traitement des aplasies médullaires acquises sévères.
L’indication essentielle de la cyclosporine reste la transplantation d’organe qui s’est développée grâce à son efficacité.
Elle est commercialisée sous deux formulations différentes (excipients différents) l’une le NEORAL* a une meilleure biodisponibilité par voie orale que l’autre, le Sandimmun*.
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La ciclosporine peut entraîner un certain nombre d’effets indésirables : insuffisance rénale, hypertension artérielle, tremblements, paresthésies, sensations de brûlure aux mains et aux pieds, hirsutisme, troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, hypertrophie gingivale), troubles métaboliques (hyperkaliémie, hyperuricémie, hypomagnésémie).
En raison de la diminution des réponses immunitaires, elle peut augmenter le risque d’apparition de certaines tumeurs malignes ou de lymphomes.
La ciclosporine n’aurait pas d’effet tératotogène.
Tacrolimus ou FK 506
Le tacrolimus est une lactone macrocyclique hydrophobe, isolée au Japon à partir d’un Streptomyces.
Le tacrolimus a le même mécanisme d’action que la ciclosporine, mais au lieu de se fixer à la cyclophiline, il se fixe à une protéine appelée FKBP (FK binding protein). Le complexe tacrolimus-FKBP inhibe l’activité phosphatasique de la calcineurine responsable de la déphosphorylation du NF-AT-P. Comme seul le NF-AT (non phosphorylé) est susceptible de pénétrer dans le noyau et de stimuler la production d’IL-2, l’inhibition de la déphosphorylation du NF-AT-P, l’inactive.
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PROGRAF* Gel 1 et 5mg |
Les indications du tacrolimus sont la prévention et le traitement du rejet de greffe après transplantation rénale et hépatique où il a une efficacité sans doute plus grande que la ciclosporine . En application locale, le tacrolimus est utilisé dans le traitement de la dermite atopique.
Le tacrolimus à usage dermique, Protopic*, est utilisé dans le traitement de la dermatite atopique. Une augmentation de la fréquence des cancers après application cutanée de tacrolimus est possible, ce qui est de nature à restreindre leur utilisation dans cette indication.
Parmi ses effets indésirables, on peut citer des troubles métaboliques (hyperkaliémie, hyperglycémie pouvant aller jusqu’à l’apparition d’un diabète insulino-dépendant, insuffisance rénale), des manifestations neuropsychiatriques (tremblements, céphalées, paresthésies, troubles visuels, troubles du comportement), une hypertension artérielle, des troubles digestifs, un risque majoré d’infections ou de lymphomes.
Le tacrolimus inhibe le cytochrome P-450 de type 3A4, responsable de la métabolisation de divers autres médicaments, inhibiteurs calciques, macrolides, ciclosporine et glucocorticoïdes ; diverses interactions pharmacocinétiques sont possibles.
Le tacrolimus étant tératogène chez certaines espèces animales, son utilisation pendant la grossesse est contre-indiquée.
