Neuropeptide Y, NPY, peptide YY, PYY
La famille des neuropeptides Y est formée d’homologues comprenant le neuropeptide Y lui-même, NPY, présent dans les neurones, les peptides YY, PYY comme le PYY3-36, présents dans le pancréas, l’intestin et les neurones et un polypeptide pancréatique , PP, présent dans le pancréas. Ces peptides résultent d’hydrolyses d’une pré-proprotéine NPY de 97 acides aminés.
NPY, PYY et PP agissent sur une famille de récepteurs couplés aux protéines G et appelés Y1, Y2, Y4, Y5, Y6. L’existence de Y3 est probable.
- Le neuropeptide Y , NPY, est constitué de 36 acides aminés et a un effet orexigène. Il est présent dans le système nerveux central et le système nerveux autonome (fibres sympathiques où sa distribution suit celle de la noradrénaline). Sa libération au niveau de l’hypothalamus est augmentée pendant le jeûne, inhibée par la leptine et l’insuline et augmentée par les glucocorticoïdes.
L’effet le plus notable du NPY est la stimulation de l’appétit par effet hypothalamique. Il diminue également la thermogenèse des adipocytes et favorise l’obésité. Le NPY a par ailleurs un effet anxiolytique et sédatif, un effet antinociceptif (analgésique). Il pourrait jouer un rôle dans la régulation centrale de la pression artérielle, car, injecté dans certaines zones du cerveau de l’animal, il provoque une hypotension et une bradycardie. Il pourrait inhiber la libération de certains médiateurs, celle du glutamate par exemple. Il favoriserait la sécrétion d’ACTH et inhiberait celle de la GH et de la TSH. - Le PYY est libéré par le tube digestif après la prise d’aliments et agit au niveau de l’hypothalamus ; il a un effet anorexigène. Le PYY, en stimulant des récepteurs de type Y2 au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus, inhibe la prise d’aliments. Il diminue la libération de NPY orexigène et augmente la libération d’alpha-MSH, anorexigène. Son principal effet périphérique est la vasoconstriction. Il a des effets antisécrétoires digestifs.
- Le polypeptide pancréatique PP a un effet anorexigène par stimulation des récepteurs Y4 hypothalamiques.
Orexines
Les orexines sont aussi appelées hypocrétines. L’orexine A et l’orexine B sont des polypeptides d’environ 30 acides aminés essentiellement localisés dans la partie dorsolatérale de l’hypothalamus, provenant de l’hydrolyse de la prépro-orexine, polypeptide de 130 acides aminés.
Les orexines activent deux types de récepteurs appelés OX-1 et OX-2. Elles, en particulier l’orexine A, stimulent l’appétit et modulent la libération de l’hormone hypothalamique GnRH. Elles stimulent la vigilance et renforcent l’état d’éveil. Une déficience en hypocrétines ou des anomalies de ses récepteurs pourraient être une des causes de la narcolepsie. Deux récepteurs des hypocrétines ont été décrits, ils sont couplés aux protéines G.
Galanine
La galanine est un neuropetide orexigène constitué de 29 acides aminés provenant de l’hydrolyse d’un polypeptide plus important. La galanine est présente dans le système nerveux central et périphérique. Elle module la libération de médiateurs (acétylcholine, substance P), d’hormones (insuline, hormone de croissance). La galanine a un effet anticonvulsivant et ses agonistes pourraient avoir un effet antiépileptique. Elle stimule l’appétit et ses antagonistes pourraient avoir un effet anorexigène.
Mélanocortines, alpha-MSH
Alpha-MSH ou alpha-melanocyte-stimulating hormone, la bêta-MSH et la gamma-MSH appartiennent au groupe des mélanocortines.
L’alpha-MSH est un polypeptide anorexigène constitué de 13 acides aminés. Il provient d’hydrolyses de la pro-opiomélanocortine ou POMC, protéine de 266 acides aminés, également à l’origine de l’ACTH, et des lipotropines, La POMC est présente dans le noyau arqué de l’hypothalamus et dans le noyau du tractus solitaire du tronc cérébral.
Il existe 5 types de récepteurs des mélanocortines, appelés MC1R à MC5R ; l’a-MSH active MC3R et MC4R et a comme principal effet de réduire l’appétit. Les mélanocortines sont des hormones qui stimulent la synthèse de mélanine au niveau de la peau. Mais, dans le cerveau, l’apha-MSH remplit une fonction différente : libérée dans l’hypothalamus sous l’effet de la leptine elle active notamment le récepteur MC4, MC4R, ce qui conduit à une diminution de la prise alimentaire. Une déficience en alpha-MSH ou une altération des récepteurs MC4 entraîne une obésité importante.
Les antagonistes des récepteurs MC4 pourraient avoir un effet anxiolytique et sans doute aussi favoriser une prise de poids.
MCH, melanin-concentrating hormone
La MCH, Melanin-concentrating hormone, est un neuropeptide cyclique de 19 acides aminés à effet orexigène que l’on trouve principalement dans l’hypothalamus. La MCH active deux types de récepteurs appelés MCH-1R et MCH-2R présents dans diverses parties du cerveau.
L’administration intracérébrale de MCH entraîne une augmentation de la prise de nourriture et une réduction des dépenses d’énergie, ce qui favorise le développement d’une obésité. La MCH aurait par ailleurs un effet anxiogène.
AgRP ou Agouti-related protein
L’AgRP ou Agouti-related protein, découvert en 1997, est un neuropeptide orexigène de 132 acides aminés que l’on trouve en particulier dans le noyau arqué de l’hypothalamus. L’AgRP est ainsi appelée parce qu’elle est apparentée à une protéine appelée Agouti présente normalement dans la peau.
C’est un antagoniste endogène des récepteurs MC4-R et MC3-R des mélanocortines qui sont présents dans le cerveau et sont normalement activés par l’apha-MSH.
CART, Cocaine and amphetamine Regulated Transcript
CART désigne la séquence de RNA messager qui est à l’origine de la protéine correspondante. RNA et protéine CART sont présents dans divers organes, notamment le cerveau, particulièrement l’hypothalamus. Leur présence dans le cerveau a été découverte chez des animaux qui avaient reçu de la cocaïne ou de l’amphétamine, car ces substances induisent une synthèse accrue de CART, ainsi plus facile à déceler, d’où leur dénomination.
Le jeûne diminue la synthèse de CART dans le noyau arqué de l’hypothalamus, l’administration de leptine l’augmente et chez certains animaux obèses on ne trouve pratiquement pas de CART.
Le CART inhibe le besoin de nourriture, diminue la prise alimentaire et réduit l’obésité. Il s’oppose aux effets du NPY, augmente la sécrétion d’ACTH. Il induit la synthèse de protéines découplantes qui augmentent les dépenses d’énergie.
Applications pharmacologiques
On peut s’étonner de ne pas trouver d’applications pharmacologiques, c’est-à-dire de médicaments agissant sur les hormones et les récepteurs précédemment cités. Il y a plusieurs explications à ceci : ces hormones et leurs récepteurs sont de découverte récente ; il est difficile de trouver des molécules agissant spécifiquement sur une cible donnée et étant actives par voie buccale ; chaque hormone a des effets autres que la régulation de la prise alimentaire et il est difficile d’agir sur les uns sans modifier les autres ; la régulation met en jeu les hormones citées ici avec des mécanismes de compensation ; il ne faut pas oublier que des médiateurs plus « classiques », comme la sérotonine, les catécholamines, le GABA interviennent également.
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