Il y a trois possibilités pour réduire les effets de la testostérone : soit réduire sa production, soit inhiber sa transformation en dihydrotestostérone, soit inhiber ses effets au niveau des récepteurs.
Diminution de la production de testostérone
On peut obtenir cette diminution par des moyens différents :
- en inhibant la sécrétion de LH par l’administration d’une gonadoréline GnRH de manière continue (Voir « Hormone hypothalamique : gonadoréline ».) ou d’un antigonadotrope.
- en inhibant la synthèse de testostérone au niveau du testicule même. Parmi les inhibiteurs, on peut citer le kétoconazole, antifongique qui, à doses élevées, inhibe la synthèse de testostérone.
Inhibition de la 5-alpha-réductase
L’inhibition de la 5-a-stéroïde-réductase présente au niveau de certains organes-cibles comme la prostate ou la peau, empêche la transformation de la testostérone en dihydrotestostérone.
Le finastéride est un inhibiteur de la 5-a-réductase, notamment de type 2, présente au niveau du tractus urogénital mâle. En inhibant sélectivement la transformation de la testostérone en dihydrotestostérone, il laisse intact l’effet de la testostérone sur la force musculaire et la libido, et réduit celui de la dihydrotestostérone dont il inhibe la synthèse.
Le finastéride est indiqué dans le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate mais ses effets bénéfiques n’apparaissent qu’au bout de quelques mois de traitement. Une gynécomastie est fréquemment observée lors des traitements par finastéride.
Le dutastéride inhibe les 2 types de 5-alpha-réductase et est utilisé dans le traitement symptomatique de l’hypertrophie bénigne de la prostate.
| Dutastéride | AVODART*, Capsules molles |
Le finastéride, comprimé à 1 mg, est utilisé dans le traitement de l’alopécie masculine. Au cours des essais cliniques, le finastéride a été bien toléré. Il s’agit néanmoins d’un inhibiteur hormonal dont l’utilisation dans l’alopécie dépend de l’importance que l’on accorde à cette marque du vieillissement. Le traitement doit être poursuivi sinon la perte des cheveux reprend.
- Des extraits d’origine végétale ayant un effet antiandrogène et anti-démateux au niveau de la prostate, commercialisés sous les noms de TADENAN* et PERMIXON*, réduisent par divers mécanismes encore mal précisés les manifestations fonctionnelles de l’adénome prostatique (pollakiurie, dysurie etc.).
Diminution des effets de la testostérone
Les estrogènes et la progestérone ont un faible effet anti-androgène, mais il existe des antagonistes plus puissants comme la cyprotérone, le flutamide, le nilutamide et le bicalutamide.
Cyprotérone
La cyprotérone est un dérivé de synthèse de la progestérone ayant un effet antiandrogène et un effet progestatif.
- Elle antagonise les effets de la dihydrotestostérone en entrant en compétition avec elle pour se fixer sur le récepteur cytoplasmique.
- Elle diminue la biosynthèse de testostérone en freinant la libération des stimulines hypophysaires.
- Elle a un effet de type progestatif non utilisable en thérapeutique car, du fait de son action antiandrogène, administrée chez l’animal pendant la gestation, elle perturbe d’une manière dose-dépendante la différenciation sexuelle du foetus mâle.
La cyprotérone, présentation à 50 mg, est utilisée dans le traitement des hirsutismes majeurs chez la femme, et dans le traitement palliatif du cancer de la prostate. Elle a été proposée pour prévenir les déviances sexuelles masculines chez certains délinquants.
La cyprotérone, présentation à 2 mg, associée à l’éthinyl-estradiol, est utilisée chez la femme dans le traitement de l’acné et de manifestations pouvant être en relation avec un excès de testostérone. Elle a de plus un effet contraceptif.
L’utilisation de la cyprotérone au cours de la grossesse est contre-indiquée en raison notamment du risque de féminisation du foetus mâle. Cependant, il ne semble pas que des malformations aient été observées chez l’enfant dont la mère a été traitée par cyprotérone à dose faible pendant le premier trimestre de la grossesse.
Elle a aussi été à l’origine d’hépatites.
Flutamide
Le flutamide est un anti-androgène non stéroïdien qui agit probablement après transformation en 2-hydroxyflutamide.
Le flutamide inhibe la fixation de testostérone aux récepteurs cytoplasmiques ou même nucléaires. Il bloque également l’effet freinateur de la testostérone sur la production de LH; la sécrétion de celle-ci s’accroît considérablement, ainsi que celle de testostérone. Chez les malades traités par le flutamide, il y a donc une augmentation de la LH et de la testostérone qui a perdu une grande partie de son efficacité.
L’indication du flutamide est le cancer de la prostate métastasé où il est souvent associé à un inhibiteur de la sécrétion des stimulines hypophysaires. Son principal effet indésirable est l’hépatite.
Nilutamide
Le nilutamide a des propriétés semblables à celles du flutamide et les même indications.
Parmi ses effets indésirables on peut citer, d’une part, des troubles de l’accommodation à l’obscurité et de la vision des couleurs, et d’autre part, un effet de type Antabuse (réactions à la prise d’alcool).
Bicalutamide
Le bicalutamide est un nouvel anti-androgène non stéroïdien qui a la même indication que les produits précédents.
Remarque :
- Le PSA (Prostate-Specific antigen) est une glycoprotéine à activité protéasique de la famille des kallikréines, sécrété dans le plasma par les cellules épithéliales prostatiques normales et malignes. La concentration de PSA est mesurée dans le plasma pour la détection du cancer de la prostate et son suivi thérapeutique. Il faut savoir que la concentration de PSA peut être augmentée en absence de cancer, par exemple en cas de prostatite ou d’hypertrophie bénigne de la prostate.
- Dans des cas pathologiques notamment, le récepteur des androgènes peut être activé par des molécules endogènes non stéroïdiennes et son activitée modulée par des protéines appellées co-activateurs et co-repreneurs.
Cette constatation explique que les traitements actuels (visant à supprimer la sécretion de testostérone et inhiber ses effets) puissent être insuffisants pour arrêter la progression de certains cancers testostérone dépendants.
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