Les propriétés très intéressantes de la vitamine A dans le contrôle de la différenciation et de la croissance épithéliale ont conduit à la synthèse de dérivés en vue d’obtenir des produits encore plus efficaces. Ce sont l’acide rétinoïque ou trétinoïne, l’acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne et l’acitrétine.
Trétinoïne ou acide tout-trans-rétinoïque
La trétinoïne, ou acide tout-trans-rétinoïque, diffère de la vitamine A par le remplacement du groupe CH2OH par le groupe acide COOH. C’est le métabolite de la vitamine A qui agit dans la croissance et la différenciation cellulaire.
La trétinoïne est utilisée pour le traitement local des acnés rétentionnelles. Les applications se font une fois par jour, le soir avant le coucher pour éviter l’effet de la lumière qui augmente l’irritation provoquée par le traitement.
Il n’a pas été décrit d’accident tératogène avec la trétinoïne en application locale mais, par mesure de précaution, son utilisation pendant le premier trimestre de la grossesse est déconseillée.
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La trétinoïne peut être utilisée par voie orale, à dose élevée, environ 80 mg par jour pour un adulte, dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire en association avec une chimiothérapie, notamment anthracycline et cytosine arabinoside.
La trétinoïne à dose élevée entraîne chez la plupart des malades des effets indésirables cutanéomuqueux (sécheresse) neurosensoriels (céphalées, hypertension intracranienne, anxiété, dépression), troubles digestifs, douleurs osseuses. Lorsqu’elle provoque un ensemble d’effets indésirables graves avec fièvre, dyspnée aiguë, infiltrats pulmonaires, épanchement pleural, hyperleucocytose, hypotension, insuffisance rénale, cet ensemble est parfois appelé syndrome de l’acide rétinoïque. L’incidence de ce syndrome est réduite par l’association d’une chimiothérapie à la trétinoïne. Il est traité par la dexaméthasone à fortes doses.
Isotrétinoïne
L’isotrétinoïne, ou acide 13-cis-rétinoïque, est l’isomère de la trétinoïne obtenu par synthèse. Après prise orale, la demi-vie plasmatique de l’isotrétinoïne est de l’ordre de 10 à 20 heures. Elle est plus efficace que la trétinoïne dans le traitement de l’acné.
- La forme orale est réservée au traitement des acnés sévères ayant résisté aux autres traitements, car elle peut entraîner divers effets indésirables dose-dépendants : chéilite desquamateuse, irritation conjonctivale, sécheresse des muqueuses, alopécie, photophobie, soudure prématurée des cartilages de conjugaison, augmentation des transaminases et des triglycérides. Elle peut aussi être à l’origine de troubles neuropsychiatriques (états dépressifs, convulsions).
- Son principal danger est cependant son effet tératogène avec risque de malformations majeures. On ne doit en aucun cas prescrire l’isotrétinoïne par voie orale à la femme en âge de procréer sans s’être assuré qu’elle n’est pas enceinte par un test de grossesse dans les trois jours qui précèdent et qu’une contraception efficace est mise en place. Si une femme a été traitée par l’isotrétinoïne par voie orale, un délai d’un mois entre l’arrêt du traitement et la procréation est demandé.
- La forme gel n’aurait pas la plupart des inconvénients de la forme orale parce que sa diffusion dans l’organisme serait insignifiante et qu’on ne trouve pas une concentration mesurable d’isotrétinoïne ou de ses métabolites dans le sang. La forme de gel ne serait pas tératogène mais par prudence son utilisation pendant le premier trimestre de la grossesse est formellement déconseillé. Elle peut entraîner des irritations de la peau, majorées par une éventuelle exposition au soleil.
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Acitrétine
L’acitrétine a la même chaîne latérale que la trétinoïne-tout-trans, mais diffère par son noyau qui est aromatique et qui, de plus, comporte un groupe méthoxy-OCH3.
La demi-vie plasmatique de l’acitrétine est de l’ordre de 60 heures, mais il est possible qu’une faible partie d’acitrétine soit transformée en étrétinate dont la demi-vie est de l’ordre de 100 jours.
L’acitrétine est prescrite dans le traitement des formes sévères de psoriasis et de dermatoses particulières, comme les ichtyoses et la maladie de Darier.
Ses effets indésirables sont du même type que ceux de l’isotrétinoïne, mais sans doute plus importants. L’acitrétine est tératogène et son utilisation est impérativement contre-indiquée chez la femme enceinte. Le délai séparant l’arrêt du traitement par l’acitrétine et une procréation serait de l’ordre de un an, en raison de la possibilité de formation d’étrétinate comme métabolite. La prise d’alcool en quantité importante durant un traitement par l’acitrétine pourrait entraîner la transformation de cette dernière en étrétinate dont nous allons rappeler les inconvénients.
Etrétinate
L’étrétinate est un rétinoïde aromatique comme l’acitrétine. Il n’en diffère que par l’estérification de la fonction acide de la chaîne latérale : le COOH est remplacé par COOCH2-CH3, ce qui le rend très liposoluble. Il s’accumule dans les tissus graisseux d’où il est progressivement libéré, ce qui explique sa très longue demi-vie plasmatique, de l’ordre de cent jours. L’étrétinate avait les mêmes indications, psoriasis, ichtyoses, les mêmes effets indésirables et les mêmes contre-indications que l’acitrétine. Il est tératogène et, en raison de sa très longue demi-vie plasmatique, une femme devait attendre deux ans après l’arrêt de l’étrétinate avant toute conception. Il n’est plus commercialisé.
Adapalène
L’adapalène est un dérivé de type rétinoïde, utilisé localement sous forme de gel dans le traitement de l’acné. Il est tératogène chez l’animal et son utilisation chez la femme en cas de grossesse est à proscrire.
Tazarotène
Le tazarotène est un rétinoïde de synthèse comportant une liaison acétylénique qui agit sous forme d’acide tazaroténique sur les récepteurs RAR sans agir sur les récepteurs RXR. Il a donc une plus grande spécificité d’action que les autres rétinoïdes qui agissent à la fois sur les récepteurs RAR et RXR.
Le récepteur RAR activé par l’acide tazaroténique modifie la transcription génique de protéines intervenant dans la prolifération cellulaire et l’inflammation en agissant sur les RARE (retinoid acid response elements) et en neutralisant l’AP-1 (activator protein) formé par l’association jun-fos.
Sous forme de gel, en application locale, le tazarotène a donné des résultats intéressants dans le traitement du psoriasis.
Par mesure de précaution, bien qu’il ne semble pas tératogène en application cutanée, il est contre-indiqué chez la femme enceinte et sa prescription à une femme en âge de procréer demande une contraception.
Bêta-carotène et canthaxanthine
Le ß-carotène est en grande partie métabolisé en vitamine A. Mais en cas d’administration répétée, la concentration plasmatique de ß-carotène s’élève alors que celle de la vitamine A s’élève peu et reste dans les limites de la normale. Le ß–carotène favorise la sécrétion de TNF et de l’IL-1.
La canthaxanthine est un caroténoïde non précurseur de vitamine A.
L’association ß-carotène-cathaxanthine a été utilisée dans le traitement préventif des réactions de photosensibilisation.
Bexarotène
Le bexarotène est un produit de synthèse, agoniste des récepteurs RXR de type alpha, bêta et gamma régulant la transcription de facteurs impliqués dans la différentiation et la prolifération cellulaires.
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Bexarotène |
TARGRETIN* Capsules à 75mg |
Il est indiqué dans le traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T épidermotropes à un stade avancé et réfractaire aux autres traitements.
Le bexarotène a des effets indésirables nombreux et parfois graves.
Le lycopène est un caroténoïde linéaire ne comportant pas de cycle, non précurseur de la vitamine A, que l’on trouve en grande quantité dans la tomate et qui possède une activité anti-oxydante.
La vitamine A et ses dérivés pourraient être utilisés pour la prévention de divers cancers, mais des études complémentaires sont nécessaires pour mieux évaluer cette indication.
