Il a été proposé d’appeler incrétines les hormones produites par le tractus gastro-intestinal en réponse à une prise alimentaire et qui stimulent la sécrétion d’insuline. Le GLP-1 et le GIP sont des incrétines. L’effet incrétine a été découvert à partir de la constatation que le glucose pris par voie orale provoquait une libération d’insuline plus importante que le glucose administré par voie intraveineuse.
GLP-1 ou glucagon-like peptide-1
Le GLP-1 ou glucagon-like peptide-1 est un polypeptide à effet anorexigène constitué de 30 acides aminés, sécrété par le tractus digestif, principalement l’iléon et le colon, sécrétion stimulée par la prise alimentaire.
Le principal effet du GLP-1 est de stimuler la sécrétion d’insuline et de réduire la sécrétion de glucagon. Il inhibe par ailleurs la sécrétion et la motilité gastriques et, par action hypothalamique, il réduit l’appétit et la prise alimentaire.
L’administration de GLP-1 chez l’homme entraîne une diminution de la prise de nourriture par ralentissement de la vidange gastrique, donnant une sensation de satiété, et par stimulation de récepteurs hypothalamique une réduction de l’appétit.
Le GLP-1 est inactivé par la dipeptidyl peptidase IV.
Exénatide
L’exénatide, peptide de 39 acides aminés, analogue du GLP-1, ayant les effets du GLP-1 mais une plus longue durée d’action.
L’exénatide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en complément de la metformine ou d’un sulfamide hypoglycémiant. L’exénatide est administrée par voie sous cutanée deux fois par jour avant les repas. Contrairement à l’insuline, l’exénatide tend à produire une perte de poids.
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Exénatide |
BYETTA* Inj, stylo prérempli |
Du fait du ralentissement de la vidange gastrique, l’exénatide peut ralentir l’absorption digestive des médicaments pris par voie orale et également celle du glucose. L’effet indésirable le plus fréquent est l’apparition de nausées.
Liraglutide
Le liraglutide est un analogue du GLP-1.
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Liraglutide |
Victoza*, préparation injectable |
Pour plus d’information, voir Liraglutide.
Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ou gliptines
Les gliptines, sitagliptine, vildagliptine et saxagliptine, sont des médicaments qui inhibent la dipeptidyl peptidase-4 ou DPP-4, enzyme qui inactive le glucagon-like peptide, GLP-1, et le glucose-dependant insulinotropic peptide, GIP. L’inhibition de la DPP-4 entraîne une augmentation importante de la concentration de GLP-1 et de GIP qui provoquent une augmentation de la sécrétion d’insuline et une diminution de la sécrétion de glucagon, ce qui fait que les gliptines ont des propriétés antidiabétiques.
Chez les diabétiques de type 2, les gliptines, utilisées en complément de la metformine ou d’un sulfamide hypoglycémiant, abaissent la glycémie et la concentration de l’hémoblobine A1 mais on ne dispose pas de résultats à long terme sur les paramètres cliniques.
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Sitagliptine |
JANUVIA*, XELEVIA* Cp pélliculé à 100 mg |
| Vildagliptine | GALVUS* Cp pélliculé à 50 mg |
| Saxagliptine | ONGLYZA*, comprimé à 5 mg |
Remarques
- L’oxyntomoduline est un polypeptide anorexigène de 37 acides aminés, dérivé du proglucagon, qui diminue l’appétit en agissant sur les mêmes récepteurs que le GLP-1.
- Le GIP ou gastric inhibitory polypeptide, appelé aussi glucose-dependant insulinotropic polypeptide, constitué de 42 acides aminés, est sécrété par le duodénum et le jéjunum, surtout après prise alimentaire. Le GIP stimule la sécrétion d’insuline et inhibe la sécrétion acide de l’estomac.
Amyline
L’amyline est un peptide de 37 acides aminés, sécrété dans la circulation par les cellules ß du pancréas en même temps que l’insuline. Les sulfamides hypoglycémiants stimulent à la fois la sécrétion d’insuline et celle d’amyline.
L’amyline inhibe la sécrétion de glucagon, retarde la vidange gastrique, réduit la sensation de faim et a sur le métabolisme glucidique des effets complexes, parfois opposés à ceux de l’insuline. Par ailleurs, l’amyline a un effet vasodilatateur de type calcitonine.
Le pramlintide est un analogue de l’amyline, ayant des propriétés de type amyline, développé comme adjuvant de l’insuline. Il est commercialisé aux USA sous le nom
Ghréline
La ghréline, découverte par des chercheurs japonais en 1999, est un polypeptide orexigène composé de 28 acides aminés, sécrété en majeure partie par l’estomac et, à un moindre degré, par divers organes : l’intestin, le pancréas, le rein, l’hypothalamus, l’hypophyse.
La sécrétion de ghréline augmente durant le jeûne et chute après la prise d’aliments.
Après gastrectomie, la concentration de ghréline dans le plasma chute d’environ 75 %, ce qui montre l’importance de sa sécrétion par l’estomac.
La ghréline est à différencier de la GHRH, Growth Hormone Releasing Hormone, polypeptide de 44 acides aminés, sécrétée par l’hypothalamus. Toutes deux stimulent la synthèse et la libération de l’hormone de croissance, GH, par l’hypophyse. Mais la ghréline a un effet orexigéne, c’est-à-dire qu’elle stimule l’appétit et augmente la prise alimentaire. Elle agirait au niveau de l’hypothalamus en stimulant la biosynthèse et la sécrétion du neuropeptide Y et de l’AgRP, Agouti-Related Protein.
Cholécystokinine, CCK
Le terme de cholécystokinine a été donné à la substance non encore identifiée, libérée par le duodénum, qui provoquait des contractions de la vésicule biliaire. La cholécystokinine a été isolée beaucoup plus tard et sa structure chimique déterminée : il s’agit de polypeptides de 33, 8 ou 4 acides aminés résultant d’hydrolyses de la pré-procholécystokinine qui comporte 115 acides aminés. Les cholécystokinines correspondantes s’appellent respectivement CCK33, CCK8 et CCK4. Les cholécystokinines sont présentes dans le tube digestif qui la libère lors des prises alimentaires lipidiques et dans le cerveau, où l’on trouve surtout la CCK8.
La cholécystokinine a un effet anorexigène : elle provoque une impression de satiété conduisant à un arrêt de la prise alimentaire par action périphérique transmise par les afférences vagales jusqu’au cerveau. Elle entraîne des contractions des fibres digestives, en particulier de la vésicule biliaire, augmente les sécrétions digestives pancréatiques, elle pourrait stimuler la croissance cellulaire, notamment celle de certaines tumeurs pancréatiques.
La cholécystokinine, présente au niveau du système nerveux central, a d’autres effets mal cernés :
- modulation de la perception douloureuse ; elle inhibe les effets antinociceptifs des opioïdes et ses antagonistes les renforcent. De ce fait, elle pourrait intervenir dans le développement de la tolérance à la morphine.
- effet anxiogène : l’injection intraveineuse de CCK4 déclenche chez l’homme un syndrome d’anxiété aiguë, rappelant une attaque de panique.
- modulation de la mémorisation, la CCK8 aurait un effet anti-amnésiant et la CCK4 un effet amnésiant.
L’utilisation d’antagonistes de la cholécystokinine comme anxiolytiques est envisagée.
Entérostatine
L’entérostatine est un pentapeptide anorexigène, formé dans la lumière de l’intestin grêle à partir de la procolipase pancréatique sous l’influence des enzymes digestives. L’entérostatine est également présente dans la muqueuse gastrique et certaines parties du cerveau.
L’entérostatine réduit la prise alimentaire, en particulier de graisses. L’entérostatine inhibe de plus sécrétion d’insuline. Elle a des effets périphériques et centraux (hypothalamiques) indirects par les afférences vagales et directs. La sous-unité bêta de la F1-ATPase mitochondriale serait un récepteur de l’entérostatine.
