La warfarine ou Coumadine* est l’antivitamine K, AVK, le plus utilisé. Sa posologie, strictement individuelle, très différente d’un sujet à l’autre, est fondée sur la mesure de l’INR, International Normalized Ratio, (taux de prothrombine normalisé) qui dans la plupart des indications doit être compris entre 2 et 3. La dose nécessaire pour atteindre ce but est peu prévisible et en pratique l’adaptation de posologie se fait sur les résultats des mesures répétées d’INR.
Les données récentes ont montré que la sensibilité différente des individus à l’action de la warfarine provenait en partie de leur constitution génétique. Les gènes concernés codent le CYP2C9, cytochrome P450, qui inactive la warfarine (lorsque CYP2C9 est peu exprimé l’inactivation de la warfarine est ralentie et la concentration de la forme active augmente) et le VKORC1 ou vitamin K epoxide réductase complex 1, enzyme qui transforme la vitamine K époxyde en vitamine K réduite qui permet à la gamma-glutamyl carboxylase de rendre actifs certains facteurs de coagulation, voir ici, (lorsque le VKORC1 est peu exprimé, l’action de l’AVK est augmentée). Le CYP2C9 intervient dans la pharmacocinétique et le VKORC1 dans la sensibilité de la cible. Ces 2 gènes présentent un polymorphisme ce qui fait que les enzymes correspondantes ont des activités très différentes selon les individus et explique au moins en partie que selon les individus des doses très différentes de warfarine sont utilisées pour aboutit à un même INR.
Un article paru dans le NEJM 19 février 2009 étudie l’intérêt de la connaissance des caractéristiques génétiques du CYP2C9 et du VKORC1 pour l’adaptation de la posologie de warfarine. Cet article est assez complexe et, sans détailler les différents polymorphismes, il peut être résumé de la manière suivante : l’algorithme prenant en compte les différents variants du polymorphisme CYP2C9 et VKORC1 améliore la prévision de la dose de warfarine nécessaire pour obtenir un INR cible, notamment chez les malades qui ont besoin de faibles doses, moins de 3 mg par jour, et chez les malades qui ont besoin de doses élevées, plus de 7 mg par jour.
La warfarine constitue un des premiers exemples montrant l’intérêt du génotypage pour l’établissement de la posologie d’un médicament mais pour être utile il faut qu’il soit obtenu rapidement et être sûr qu’il n’induise pas d’erreur car prévoir une dose forte chez un sujet qui a besoin d’une dose faible serait plus risqué que de recourir à la posologie moyenne standard, en attendant les résultats des INR.
