Les hyperammoniémies sont caractérisées par une élévation anormale dans le sang de l’ammoniaque, NH 3 , ou sous forme ionisée, l’ammonium, NH 4 + . Elles proviennent de troubles du cycle de l’urée soit primaires (déficit en acétylglutamate synthéthase, ou en carbamoyl phosphate synthétase ou en ornithine carbamoyl synthétase ou en arginosuccinate synthétase) soit secondaires à une insuffisance hépatique ou à un traitement médicamenteux par l’acide valproïque par exemple.
Les 2 médicaments les plus utilisés en France dans les hyperammoniémies, en dehors des mesures diététiques (restriction de l’apport azoté), sont le phénylbutyrate, Ammonaps*, et l’acide carglumique, Carbaglu*.
Le phénylbutyrate sodique, Ammonaps* comprimés, voir son RCP, est utilisé dans le traitement des hyperammoniémies chez les malades présentant des troubles du cycle de l’urée provenant d’un déficit en carbamoylphosphate synthétase, ou en ornithine transcarbamylase ou en argininosuccinate synthétase.
Le phénylbutyrate de sodium dans l’organisme est partiellement conjugué en phénylbutyrylglutamine qui s’élimine dans l’urine et est surtout converti en un métabolite actif, le phénylacétate, qui réagit avec la glutamine pour donner la phénylacétylglutamine qui s’élimine dans l’urine. Ceci constitue, par rapport au cycle de l’urée, une voie alternative d’élimination de l’ammonium. Pour informations détaillées sur le métabolisme du phénylbutyrate, voir cet article.
Par ailleurs le phénylbutyrate est un inhibiteur des histones déacétylases. Il est en cours d’essais dans le traitement de leucémies myéloïdes, de gliomes, d’anémies à cellules falciformes…et aussi comme neuroprotecteur dans certaines maladies neurologiques.
Il faut rappeler que l’Ammonaps* contient beaucoup de sodium, ce qui peut le contre-indiquer chez certains malades.
Le phénylacétate de sodium et le benzoate de sodium (Ammonul* USA) sont aussi utilisés en perfusion intraveineuse pour traiter les accès d’hyperammoniémie, voir un article du NEJM du 31 mai 2007.
Acide carglumique, Carbaglu*, comprimés dispersibles, est un analogue structural du N-acétylglutamate et est indiqué dans le traitement de l’ hyperammoniémie chez des malades ayant un déficit en N-acétylglutamate synthase.
Le N-acétylglutamate est un activateur de la carbamylphosphate synthétase, enzyme permettant l’entrée de l’ammonium dans le cycle de l’urée. Chez les malades ayant un déficit en N-acétylglutamate synthétase, il n’y a pas ou pas assez de N-acétylglutamate et on le remplace par l’acide carglumique, également activateur de la carbamylphosphate synthéthase, mais plus stable que lui.
Pour plus d’informations, voir le RCP de Carbaglu*.
Le schéma suivant permet de visualiser les points d’impact biochimique du Carbaglu* et de l’Ammonaps* :
Lactulose, Duphalac*
Alors que les médicaments que nous avons vus précédemment visaient à augmenter l’élimination de l’ammoniaque présent dans l’organisme, le lactulose tend à réduire l’absorption d’ammoniaque à partir de l’intestin.
Le lactulose est un disaccharide synthétique composé de galactose et de fructose qui, pris par voie buccale, est très peu absorbé par le tube digestif mais est métabolisé dans le colon par les bactéries en divers acides organiques, principalement en acide lactique. Pris en quantité importante, le lactulose a deux effets : un effet laxatif osmotique par hydratation du contenu colique et un effet acidifiant qui provoque l’ionisation de l’ammoniaque, NH 3 , en ion ammonium, NH 4 + , peu absorbé par le tube digestif.
Le lactulose à deux indications : le traitement de la constipation et à doses plus élevées le traitement de l’encéphalopathie hépatique où, parmi d’autres facteurs, l’hyperammoniémie joue un rôle néfaste.
Les effets indésirables du lactulose sont le plus souvent des ballonnements et des selles semi-liquides ; en utilisation prolongée des pertes d’eau et d’électrolytes, en particulier le potassium, sont possibles.
Par ailleurs, des antibiotiques comme la néomycine ont été utilisés pour stériliser le colon et empêcher la production d’ammoniaque par les germes présents dans le colon.
