Imatinib, Glivec* 2005

Interview du Docteur Martine Gardembas-Pain, Praticien-Hospitalier au CHU d’Angers, Service des Maladies du Sang, Chef de Service Professeur Norbert Ifrah

P. A. : Lors de la mise à disposition de Glivec*, imatinib, en 2001, je l’avais présenté dans Pharmacorama (Voir Glivec*, imatinib)
Depuis lors, la connaissance de ce médicament s’est affinée et un certain nombre de modifications de ses indications, de sa posologie, de sa présentation, sont intervenues. Commençons par les indications, si vous voulez bien. Quelles sont les indications actuelles de Glivec* ?

M. G.P. : Les indications de Glivec* sont les suivantes :

• Leucémie myéloïde chronique, LMC, chromosome Philadelphie positive, ph1+, BCR-ABL +, nouvellement diagnostiquée (sauf dans les rares cas où la greffe de moelle osseuse est envisagée en première intention) ou après intolérance ou échec de l’interféron, ou en accélération ou en transformation blastique, selon l’AMM.
• Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST, gastro-intestinal stromal tumours) malignes KIT : CD 117 + non résécables et/ou métastatiques, selon l’AMM.
• Leucémies aiguës réfractaires KIT CD 117 +, les LMMC, leucémies myélo-monocytaires chroniques avec t(5 ;12) (TEL-PDGFR ß), hyper-éosinophilies avec réarrangement de PDGFR a, dont les tyrosines kinases sont également sensibles au Glivec*, selon les données de la littérature ou dans le cadre d’essais thérapeutiques.

P. A. : Ces diagnostics reposent sur des examens très spécifiques et ne peuvent être portés que dans des centres spécialisés ?

M. G.P. : Oui, effectivement, et ceci explique que la prescription de médicaments comme le Glivec* soit réservée aux spécialistes : prescription initiale hospitalière de 6 mois, renouvellement réservé aux hématologues, cancérologues, internistes et gastro-entérologues pour des périodes de 6 mois maximum. Glivec* est délivré en officine.

P. A. : Quelles sont les posologies de Glivec* actuellement utilisées ?

M. G.P. : Il faut tout d’abord rappeler que la présentation de Glivec* a été modifiée: il existe actuellement des comprimés à 400 mg et des comprimés sécables à 100 mg, ces derniers étant utilisables en pédiatrie. Le comprimé à 400mg remplace avantageusement les 4 gélules à 100 mg. Le Glivec* est à prendre en une seule fois par jour après le petit déjeuner ou le déjeuner si pas de petit déjeuner, avec un verre d’eau sans agrume ni coca cola pour éviter toute acidité et oesophagite.

Les posologies habituelles sont les suivantes :

• 400mg / jour (prise unique) en phase chronique de LMC, 600 mg (en une ou deux prises) dans les phases accélérées ou en crise blastique , avec augmentation respective à 600mg et 800mg par le spécialiste si la réponse est jugée insuffisante, la tolérance restant correcte et sous surveillance rapprochée. La dose minimale efficace permettant une réponse thérapeutique optimale dans la LMC est supérieure ou égale à 300 mg.
• 400mg / jour dans les GIST.
• 100mg suffisent souvent dans les syndromes hyper-éosinophiliques mais 400mg sont optimales dans les leucémies myélo-monocytaires chroniques, LMMC, avec t(5 ;12).

Des doses plus élevées, 600mg voire 800mg, sont testées dans les essais en cours en France et à l’étranger.

P. A. : Quels sont les examens biologiques utilisés pour suivre un malade chez qui un diagnostic de LMC a été posé et comment évoluent-ils sous Glivec* ?

M. G.P. : Les paramètres suivis sont de type hématologique, cytogénétique, moléculaire et biochimique.

Sur le plan hématologique : la numération-formule sanguine, NFS, mesure l’efficacité du traitement et sa tolérance, notamment le risque de cytopénies. Une réponse hématologique complète est obtenue chez plus de 90 % des patients, jusqu’à 98 % en réponse cumulée, généralement dans les trois mois.

Sur le plan cytogénétique (détection du chromosome Philadelphie), on obtient (selon l’étude IRIS) une réponse majeure, ph1 + < 34% des mitoses chez 80% des patients à 12 mois, 91% à 42 mois voire complète (Ph 1 négatif dans toutes les mitoses) 73% à 12 mois et 88% à 42 mois. La poursuite du traitement vise à maintenir ces excellentes réponses.

Sur le plan moléculaire, on quantifie sur une échelle logarithmique l’anomalie moléculaire BCR-ABL et on obtient généralement une réponse majeure, diminution d’un facteur 1000, 10 – 3 , en un an ou moins. Le but du traitement est d’obtenir et de maintenir un taux de BCR-ABL indétectable, inférieur à 10 – 5. L’essai français SPIRIT du groupe FILMC commencé en septembre 2003, testant l’association de médicaments synergiques ou additifs au Glivec* ou encore en augmentant la dose initiale de Glivec* cherche à atteindre cet objectif.

La normalisation de ces paramètres biologiques s’accompagne d’une augmentation significative de la survie des patients : l’actualisation de l’étude internationale IRIS en décembre 2004 montre que la survie globale des patients traités par Glivec* en première intention est de 94% à 42 mois mais : 97% des patients sont vivants et sans progression de la LMC s’ils ont eu une réponse majeure cytogénétique à 6 mois de traitement contre seulement 82% pour ceux qui ne sont pas en réponse cytogénétique complète à 12 mois ; de même 93% des patients ayant eu une diminution d’au moins un facteur 1000 de BCR-ABL à 12 mois voient leur survie sans progression atteindre 93% contre seulement 74% pour les autres.

Des examens courants pour suivre la fonction rénale et hépatique, rechercher une rétention hydrique, sont nécessaires.

P. A. : Les effets biologiques du Glivec* sont donc évidents, ses effets cliniques, y compris la réduction de mortalité, vont-ils de pair ? Peut-on parler de l’avant et de l’après Glivec* ?

M. G.P. : On peut parler de l’avant et de l’après Glivec* en terme de tolérance et d’efficacité comparativement à l’interféron et l’aracytine, comme l’indique cette publication "Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia". Le Glivec* a cependant ses limites : il existe 3 à 4% de résistances primaires et des résistances secondaires apparaissent au rythme d’environ 5% par année de traitement et il peut avoir des effets indésirables, d’où la nécessité d’une surveillance par des hématologues avec des contrôles sanguins et médullaires réguliers.

P. A. : Lorsque les réponses au Glivec* sont insuffisantes, non-abaissement ou remontée des anomalies biologiques, que peut-on faire ?

M. G.P. : Il faut d’abord vérifier que la posologie de Glivec* prescrite a été bien suivie et éventuellement l’augmenter, chercher l’existence de mutations et associer si nécessaire un autre médicament au Glivec*. Il y a des perspectives intéressantes dans cette direction.

Pour les patients traités par Glivec en phase accélérée, la dose est d’emblée majorée à 600mg/jour, et il est toujours nécessaire de rechercher un éventuel donneur HLA compatible, en fonction de l’âge et des risques évaluables bien connus des spécialistes de la greffe et de surveiller encore plus régulièrement les réponses cytogénétiques et moléculaires.

Pour les patients d’emblée en transformation blastique, le Glivec doit être associé à des médicaments cytotoxiques dans le cadre d’essais thérapeutiques et la recherche d’un donneur HLA identique répond aux mêmes règles que précédemment. La durée de la réponse au Glivec seul ne dépasse pas quelques mois.

P. A. : Lorsque le Glivec* a donné des résultats très favorables et que le malade est apparemment guéri, peut-on arrêter le Glivec* ? Existe-t-il des données à ce sujet ?

M. G.P. : La question d’interrompre le Glivec* en cas de maladie résiduelle indétectable depuis au moins deux ans, résultat contrôlé par deux laboratoires, est posée. Les études en en cours devraient permettre de mieux y répondre mais il faut savoir que les arrêts intempestifs ont été suivis de rechutes.

P. A. : Le Glivec* est donc un médicament efficace et mieux toléré que les précédents mais il a certainement quelques effets indésirables. Pouvez-vous indiquer ses principaux effets indésirables ?

M. G.P. : Oui, le Glivec* a des effets indésirables mais il s’agit d’un médicament efficace dans une maladie grave et il faut toujours regarder le rapport bénéfice/risque.

Voici les principaux effets indésirables du Glivec* :

• Les cytopénies, neutropénies, thrombopénies, mais les cytopénies profondes restent rares (<15%), dépendent du stade de la maladie, de la dose de Glivec*, elles apparaissent dans les premiers mois de traitement d’où une surveillance biologique initialement hebdomadaire pendant cette période, puis mensuelle.
• Les oedèmes palpébraux matinaux et transitoires et les oedèmes des membres inférieurs sont plus fréquents (39%). Liés à une rétention hydrosodée, ils répondent bien aux diurétiques. Modérés chez les patients jeunes, ils doivent être considérés avec attention chez les patients insuffisants cardiaques ou âgés chez lesquels quelques OAP ont été décrits.
• Les myalgies (40%) sont dose-dépendantes et peuvent être inconfortables, en pratique elles sont améliorées par l’Hexaquine*, médicament à base de quinine et de thiamine ; les arthralgies vraies sont plus rares (13%).
• Les nausées sont réduites quand le Glivec* est pris à la fin du petit déjeuner et répondent bien aux anti-nauséeux comme la dompéridone ; les diarrhées peuvent gêner les patients (25%) mais répondent aux traitements symptomatiques.
• Quelques rashs cutanés existent également, un traitement symptomatique et la mesure de l’importance de la nuisance doivent être discutés avec le patient avant de conclure trop hâtivement à une intolérance définitive.
• La perturbation des tests hépatiques a été moins souvent constatée (4%) qu’elle n’était redoutée, elle est réversible ; il faut cependant insister sur le métabolisme hépatique du Glivec à 90%, via les cytochromes P450, être extrêmement vigilant sur les associations médicamenteuses (Interféron, Aracytine) ou les thérapeutiques autres telle le paracétamol.
• Du fait de l’inhibition ou l’induction des Cytochromes P450 on peut voir des modifications de la concentration plasmatique de certains médicaments. Pour connaître les médicaments interagissant avec l’imatinib, il faut se reporter au RCP car la liste des interactions est longue.
• Le paracétamol, initialement interdit avec le Glivec* (un cas mortel) peut être prescrit si nécessaire, de façon isolée et à dose modérée, le problème majeur restant l’automédication à domicile de l’antalgique le plus fréquemment utilisé.

P. A. : Une lettre du Laboratoire Novartis adressée par agmed.sante.gouv.fr signale que des rats traités pendant 2 ans par imatinib ont présenté des tumeurs bénignes et malignes des glandes prépuciales et clitoridiennes, que peut-on en dire?

M. G.P. : Dans notre pratique, nous n’avons pas observé ni eu connaissance de tels effets chez les malades traités par Glivec*.

P. A. : Entre les visites dans les centres spécialisés, les malades voient leur médecin généraliste. Quels conseils pourriez-vous donner aux médecins généralistes ?

M. G.P. : En voici plusieurs:

• Conforter le patient dans l’indication du Glivec* prescrit par le spécialiste après contrôle de Ph 1 + et BCR-ABL + ; l’amélioration pronostique est indiscutable avec ce produit dans une maladie qui touche 500 à 600 nouveaux cas par an en France (âge médian de 50 ans) et dont la survie naturelle médiane ne dépasse pas 3 ans.
• Traiter symptomatiquement les effets secondaires mineurs en respectant les règles de prescription pour éviter au maximum de déclarer abusivement une intolérance : l’arrêt du médicament diminue l’espérance de vie du patient.
• Ne pas diminuer les posologies en dehors des recommandations du spécialiste.
• Prévenir le spécialiste de l’apparition d’effets indésirables graves.
• Encourager le patient à réaliser les contrôles sanguins hebdomadaires puis mensuels, les contrôles moléculaires au minimum semestriels (sur le sang mais dans un laboratoire de biologie moléculaire réalisant les techniques validées quantitatives), les contrôles médullaires au minimum semestriels la 1ère année, puis annuels, évaluant la réponse hématologique, cytogénétique et l’absence d’anomalies secondaires, la recherche de mutations en cas de réponse insuffisante ou de perte d’une réponse initiale qu’elle soit hématologique, cytogénétique ou moléculaire.
• Encourager fortement le patient à participer aux essais thérapeutiques proposés par les centres investigateurs pour tenter de répondre le plus rapidement possible aux questions majeures du traitement optimal de la première année et du long cours.

P. A. : Même si les produits en cours d’études peuvent ne pas tenir les espoirs que l’on a mis en eux, le Glivec* montre que de grands progrès sont possibles. Pouvez-vous dire un mot des produits en cours d’études ?

M. G.P. : De nouvelles molécules comme le BMS 354825 ou l’AMN107 qui ont donné des résultats intéressants chez l’animal, sont en cours d’essais cliniques chez l’homme mais il est encore trop tôt pour avoir une idée de leur intérêt.

P. A. : Merci beaucoup d’avoir accepté de répondre à mes questions sur un sujet compliqué pour un non spécialiste. Vos réponses seront certainement utiles aux médecins généralistes et aux malades atteints de ce type de maladies.

Remarque: Le RCP d’imatinib, Glivec* en langue française, particulièrement utile pour connaître les interactions médicamenteuses, n’est pas accessible sur le site de l’Afssaps, ni sur celui de l’Emea ! Les lecteurs de langue française qui n’ont pas accès au Dictionnaire Vidal peuvent consulter le Compendium Suisse, accessible à tous.