La capécitabine, XELODA* et le Tegafur-Uracile, UFT*, sont des prodrogues qui après administration par voie orale sont métabolisées dans l’organisme en 5-fluorouracile, 5-FU, le produit actif qui lui-même est métabolisé en plusieurs métabolites actifs ou inactifs.
L’activation de la capécitabine en 5-FU comporte 3 étapes enzymatiques (capécitabine) et celle du tégafur une seule: le CYP2A6 transforme le tégafur en hydroxytégafur qui est instable et se décompose spontanément en 5-FU.
Les brevets concernant le 5-fluorouracile ont été déposés en 1957 et 1959, ce qui montre que l’idée de faire des antimétabolites n’est pas toute récente et le 5-FU, sous forme injectable, est commercialisé à travers le monde depuis bientôt 40 ans. Les brevets du tegafur ont été déposés en 1969 et il est commercialisé au Japon depuis 1983. L’UFT* et le XELODA*, tous deux sous forme orale, ont été commercialisés en France en 2001.
Le 5-FU est l’un des principaux anticancéreux. Voir ses propriétés pharmacologiques et son mécanisme d’action. En un mot, le 5-FU agit en s’incorporant à la la place de l’uracile dans la biosynthèse du RNA et du DNA qu’il perturbe; par ailleurs un de ses métabolites le 5-dFUMP, en présence d’acide folinique, inhibe la thymidylate synthase et la formation de thymidine, nécessaire à la constitution de DNA normal.
Le schéma métabolique suivant résume ces divers aspects.
L’uracile, présent dans l’UFT* inhibe d’une manière compétitive l’inactivation du 5-FU par la dihydropyrimidine déhydrogénase, ce qui "économise" le 5-FU.
Le rôle de l’acide folinique (LEDERFOLINE*, OSFOLATE*, ELVORINE*), administré parallèlement , est de renforcer l’activité du 5-FU en formant avec le 5-dFUMP un complexe qui inhibe la thymidilate synthase.
Au total, ce qui différencie essentiellement le 5-FU, Fluorouracile (plusieurs génériques), de l’UFT* et du XELODA* est leur mode d’administration, le premier en perfusion intraveineuse et les deux autres par voie buccale. Si l’on admet que les prodrogues elles mêmes et leurs métabolites précurseurs de 5-FU sont inactifs, et que la seule conséquence de l’inhibition de la dihydropyrimidine déhydrogénase est l’économie de 5-FU, ces trois médicaments, à des modalités d’administration conduisant à des concentrations similaires de 5-FU, devraient avoir une efficacité et une tolérance du même ordre.
L’avantage de UFT* et XELODA* est de permettre une imprégnation prolongée de l’organisme en 5-FU sans perfusion de 5-FU et sans la nécessité d’hospitalisation pour ces perfusions (mais les autres motifs d’hospitalisation demeurent). Ces progrès ne doivent pas faire oublier que des antinéoplasiques véritablement originaux sont impatiemment attendus.
Indications: la seule indication actuelle, selon leur RCP, de l’UFT* et du XELODA* est le cancer colorectal métastatique alors que celles du 5-FU sont beaucoup plus larges: adénocarcinomes digestifs évolués, cancers colorectaux après résection en situation adjuvante, adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes, adénocarcinomes ovariens, carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et oesophagiennes.
Tous trois sont réservés à l’usage hospitalier.
Présentations:
- UFT* gélule tegafur 100 mg, uracile 224 mg
- XELODA* comprimés à 150 et 500 mg
Pour en savoir plus, quelques articles:
Hoff PM, Cassidy J, Schmoll HJ.
The evolution of fluoropyrimidine therapy: from intravenous to oral.
Oncologist. 2001;6 Suppl 4:3-11.
Jones R, Twelves C.
Oral uracil-tegafur: an alternative to intravenous 5-fluorouracil?
Expert Opin Pharmacother. 2001 Sep;2(9):1495-505.
Tanaka F, Fukuse T, Wada H, Fukushima M.
The history, mechanism and clinical use of oral 5-fluorouracil derivative chemotherapeutic agents.
Curr Pharm Biotechnol. 2000 Sep;1(2):137-64. Review.
Sadahiro S, Suzuki T, Kameya T, Iwase H, Tajima T, Makuuchi H.
A pharmacological study of the weekday-on/weekend-off oral UFT schedule in colorectal cancer patients.
Cancer Chemother Pharmacol. 2001 May;47(5):457-60.
